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2011 Fiscal Year Annual Research Report

神経細胞分化におけるSIRT1の働き

Research Project

Project/Area Number 22590245
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

堀尾 嘉幸  札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)

KeywordsSIRT1 / deacetylase / 神経細胞 / 神経堤 / メラノーマ / PIP3 / p300 / ユビキチン化
Research Abstract

(1)SIRT1の神経細胞分化における役割:褐色細胞腫由来のPCI2細胞において、Nerve Growth Factorによる神経突起形成はSIRT1の活性化もしくは過剰発現によって促進され、突起の長さが長くなり、一方、SIRT1阻害は突起の伸長を抑制した(Sugino et al. FEBS Lett 584,2821,2010)。神経堤由来の細胞であるメラノーマ細胞においても同様の現象が観察された。また、突起の数には影響しないことから、SIRT1が突起の伸長メカニズムに関与することが考えられた。メラノーマ細胞突起の先端はラメリポディアという特殊な構造形態をとるが、SIRT1を阻害するとラメリポディアが形成されないことを見い出した。SIRT1の阻害は低分子G蛋白質のRac1の活性化によるラメリポディア形成も阻害した。一方、メラノーマ細胞でのラメリポディア形成にはphosphatydyl inositol (3,4,5) P3 (PIP3)の合成が必要であり、PIP3の合成阻害薬はラメリポディア形成を抑制した。そこで、SIRT1がPIP3の形成維持に関与する可能性を考えて、FRETによるPIP3測定をメラノーマ細胞でおこなった。SIRT1を阻害すると成長因子による膜直下でのPIP3の上昇や維持が抑制されていた。従って、SIRT1はPIP3の合成もしくは分解に作用してPIP3の増加の維持に働き、その結果ラメリポディアの形成がおこなわれ突起の伸長がおぎている可能性が高いと考えられた。細胞移動にもラメリポディアの形成が必須であることから、SIRT1阻害による細胞移動阻害もラメリポディア形成阻害によっていると考えられた。
(2)SIRT1による転写コアクチベーターp300の制御:神経前駆細胞においてSIRT1の核内移行はグリアではなく神経細胞への分化を促進した(Hisahara et al. PNAS 105,15599,2008)。このメカニズムについて、グリアの蛋白質であるGFAPは転写因子のSTAT3とSMADにより転写亢進がおきる。転写コアクチベーターp300はこれらの転写因子を活性化してグリア系への分化を強力に推し進める。SIRT1の活性化や強制発現はp300の脱アセチル化とユビキチン化を促進しp300の分解を促すことを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初の計画以上に進展している。SIRT1の新しい細胞突起伸長に関するメカニズムを解明することができた。また、神経細胞分化のメカニズムにおいて、グリア系細胞にならないメカニズムの可能性を示すデータが得られた。

Strategy for Future Research Activity

現在の研究をそのまま進展させることをおこないたい。

  • Research Products

    (22 results)

All 2012 2011

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (15 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Longevity-relevant regulation of autophagy at the level of the acetylproteome2011

    • Author(s)
      Marino G, Morselli E, Bennetzen MV, Eisenberg T, Megalou E, Schroeder S, Cabrera S, Benit P, Rustin P, Criollo A, Kepp O, Galluzzi L, Shen S, Malik SA, Maiuri MC, Horio Y, Lopez-Otin C, Andersen JS, Tavernarakis N, Madeo F, Kroemer G
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 7 Pages: 647-649

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Diabetes : Insulin signal meets SIRT1 at AKT2011

    • Author(s)
      Y.Horio
    • Journal Title

      Nat Rev Endocrinol

      Volume: 8 Pages: 131-132

    • DOI

      10.1038/nrendo.2011.208.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Resveratrol ameliorates muscular pathology in the dystrophic mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy2011

    • Author(s)
      Hori SY, et al
    • Journal Title

      J.Pharmacol.Exp.Ther.

      Volume: 338 Pages: 784-794

    • DOI

      10.1124/jpet.111.183210

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Spermidine and resveratrol induce autophagy by distinct pathways converging on the acetylproteome2011

    • Author(s)
      Morselli E, et al
    • Journal Title

      J.Cell Biol

      Volume: 192 Pages: 615-629

    • DOI

      10.1083/jcb.201008167

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cellular and molecular effects of sirtuins in health and disease2011

    • Author(s)
      Horio Y, et al
    • Journal Title

      Clin.Sci.

      Volume: 121 Pages: 191-203

    • DOI

      DOI:10.1083/jcb.20100816

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] SIRT1はp300アセチラーゼを脱アセチル化・ユビキチン化して心肥大を抑制する2012

    • Author(s)
      久野篤史, ら
    • Organizer
      第85回日本薬理学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-03-15
  • [Presentation] レスベラトロールによるSIRT1活性化はデュシャンヌ型筋ジストロフィーモデルマウスの筋病変を改善する2012

    • Author(s)
      堀佑輔, ら
    • Organizer
      第85回日本薬理学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-03-14
  • [Presentation] NAD+ dependent hi stone deacetylase SIRT3 localizes to nuclei by oxidative stress in neurons2011

    • Author(s)
      Hayashi T, et al
    • Organizer
      Neuroscience Meeting 2011
    • Place of Presentation
      Washington DC, USA
    • Year and Date
      20111112-20111116
  • [Presentation] Resveratrol ameliorates muscle pathogenesis in mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy2011

    • Author(s)
      Hori YS, et al
    • Organizer
      Neuroscience Meeting 2011
    • Place of Presentation
      Washington DC, USA
    • Year and Date
      20111112-20111116
  • [Presentation] Enhanced Proteasomal Degradation of p300 by its Deacetylation Underlies Inhibition of Hypertrophic Response by SIRT1 in Cardiomyocytes2011

    • Author(s)
      Kuno, et al
    • Organizer
      Scientific Sessions of American Heart Association 2011
    • Place of Presentation
      Orlando, USA
    • Year and Date
      20111112-20111116
  • [Presentation] Long-Term Treatment with the SIRT1 Activator Resveratrol Ameliorates Cardiomyopathy in Dystrophin-Deficient Mice2011

    • Author(s)
      Kuno, et al
    • Organizer
      Scientific Sessions of American Heart Association 2011
    • Place of Presentation
      Orlando, USA
    • Year and Date
      20111112-20111116
  • [Presentation] Treatment with a SIRT1 activator resveratrol prevents cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice2011

    • Author(s)
      久野篤史, ら
    • Organizer
      第15回日本心不全学会学術集会
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      20111013-20111015
  • [Presentation] Effects of a low-molecular-weight polyphenol (oligonol) on the growth and melanog primary melanocytes and melanoma cells2011

    • Author(s)
      Okura M, et al
    • Organizer
      IPCC2011国際色素細胞学会
    • Place of Presentation
      Bordeaux, France
    • Year and Date
      20110921-20110924
  • [Presentation] Resveratrol ameliorates dystrophic muscle pathogenesis in mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy2011

    • Author(s)
      Hori YS, et al
    • Organizer
      Gordon Research Conference-myogenesis
    • Place of Presentation
      Waterville Valley, USA
    • Year and Date
      20110828-20110902
  • [Presentation] Inhibition of protein deacetylase SIRT1 suppresses invasion of melanoma cells2011

    • Author(s)
      國本梨沙, ら
    • Organizer
      第34回分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-15
  • [Presentation] Activation of SIRT1 suppresses cardiomyocyte hypertrophy by downregulating p300 via the ubiquitin-proteasome pathway2011

    • Author(s)
      久野篤史, ら
    • Organizer
      第34回分子生物学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] メラノーマ細胞移動におけるSIRT1の働き2011

    • Author(s)
      國本梨沙, ら
    • Organizer
      薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2011-09-30
  • [Presentation] レスベラトロールによるDuchenne型筋ジストロフィーモデルマウスの治療2011

    • Author(s)
      堀佑輔, ら
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2011-09-23
  • [Presentation] メラノーマの新しい細胞移動メカニズム2011

    • Author(s)
      國本梨沙, ら
    • Organizer
      生化学会北海道部会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-08-05
  • [Presentation] 酸化ストレス誘導性細胞死に対するレスベラトロールとレスベラトロール配糖体の抑制作用の比較2011

    • Author(s)
      細田隆介, ら
    • Organizer
      生化学会北海道部会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2011-08-05
  • [Patent(Industrial Property Rights)] レスベラトロールを含む剤、及び組成物2011

    • Inventor(s)
      堀尾嘉幸、濱田博喜、清水芳雄
    • Industrial Property Rights Holder
      堀尾嘉幸、濱田博喜、清水芳雄
    • Industrial Property Number
      特願2011-111971
    • Filing Date
      2011-05-19
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 筋ジストロフィーを処置するための組成物2011

    • Inventor(s)
      堀尾嘉幸、堀佑輔、久野篤史
    • Industrial Property Rights Holder
      堀尾嘉幸、堀佑輔、久野篤史
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2011/70894
    • Filing Date
      2011-09-13
    • Overseas

URL: 

Published: 2013-06-26  

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