転写因子GATA3によるエピジェネティック制御の分子機構

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22590279
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 宮武 昌一郎 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (30239420)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 和久 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (00280785)
• Keywords: GATA3 / RCOR1 / エピジェネティックス / 細胞分化 / 転写因子

Research Abstract

転写因子GATA3は、種々の細胞分化過程で必須のタンパク質である。アレルギー疾患に関与するTh2サブセットの分化に重要であるだけでなく、T細胞分化の種々の過程に関与する。GATA3が制御するTh2サイトカイン遺伝子群、IL-4,5,13は、アレルギー疾患や寄生虫感染に関与する多くの細胞群でも産生され、その発現制御機構は、アレルギー疾患の発症機序を解明するためにも重要である。
Th2サイトカイン遺伝子群のGATA3によるエピジェネティック制御を明らかにするため、GATA3遺伝子にFLAGタグを挿入したマウスを作成した。GATA3遺伝子にGFPを融合タンパク質の形で導入したマウスでは、GATA3が非常に不安定になり、T細胞分化の異常が認められることが報告されているが、FLAGタグの場合には正常に分化し、誘導されたGATA3タンパク質は、入手可能な抗GATA3抗体に比し、FLAGタグに対する抗体により、はるかに高い感度で検出された。このマウスを用いて、GATA3結合タンパク質群の解析を進めている。
GATA3結合分子の候補として同定した、コリプレッサーRCOR1の欠失マウスは、着床直後に致死となった。T細胞で欠失させた場合、Th1/Th2両サブセットでのサイトカイン産生の減少が見られ、RCOR1の転写抑制活性とは合致しない結果となった。この分子機序の解明を進めている。T細胞ではRCOR1のパラログであるRCOR3も発現しており、shRNAを導入することにより、機能重複の有無を解析している。
GATA3結合分子の候補としてZNF131を同定した。この遺伝子の欠失マウスを作製したところ、胸腺におけるT細胞分化において、非常に重要な役割を担っている事が明らかになった。この分子機序の解明をおこなっている。

Research Products

• [Journal Article] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated Il4 transcription in T(H)2 cells. (2011)
  • Author(s): Tanaka, S., Motomura, Y., Suzuki, Y., Yagi, R., Inoue, H., Miyatake, S., Kubo M.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 12 Pages: 77-85
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Selective down-regulation of Th2 cytokines by C-terminal binding protein 2 in human T cells. (2010)
  • Author(s): Kitamura, F., Kitamura, N., Mori, A., Tatsumi, H., Nemoto, S., Miyoshi, H., Miyatake, S., Hiroi, T., Kaminuma, O.
  • Journal Title: International Archives of Allergy and Immunology Volume: 152 Pages: 18-21
  • Peer Reviewed
• [Presentation] T細胞分化に伴うサイトカイン産生のエピジェネティック制御 (2010)
  • Author(s): 青木和久、宮武昌一郎
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会 第83回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル/神戸国際展示場(兵庫県)
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] Il4 Intronic enhancer HS2 is critical element regulating the GATA-3 mediated type 2 helper T cell development. (2010)
  • Author(s): Kubo, M., Motomura, Y., Tanaka S., Suzuki, Y., Inoue, H., Miyatake, S.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: Kobe Portopia Hotel/Kobe International Exhibition Hall, Kobe, Japan
  • Year and Date: 20100822-20100827
• [Presentation] Function of Bst2/tetherin in immune response. (2010)
  • Author(s): Iguchi, T., Yoshitani, H., Aoki, K., Miyatake, S.
  • Organizer: 14^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: Kobe Portopia Hotel/Kobe International Exhibition Hall, Kobe, Japan
  • Year and Date: 20100822-20100827
• [Presentation] GATA3結合分子群の解析 (2010)
  • Author(s): 宮武昌一郎、青木和久、田沼雄一、村越早絵、井口智弘
  • Organizer: KTCC(Kyoto T cell Conference)
  • Place of Presentation: 京都大学芝蘭会館(京都府)
  • Year and Date: 20100604-20100605