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2010 Fiscal Year Annual Research Report

嚢胞性疾患の新治療法の試み-核内受容体制御による亢進した細胞内情報伝達系の抑制-

Research Project

Project/Area Number 22590351
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

長尾 静子  藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 准教授 (20183527)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 釘田 雅則  藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (50440681)
森田 美和  藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (90329699)
柳生 茂  藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助教 (10200479)
山口 太美雄  藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 研究生 (70536292)
吉原 大輔  藤田保健衛生大学, 疾患モデル教育研究センター, 助手 (70454402)
Keywords嚢胞 / 核内受容体 / 細胞内情報伝達 / polycystic kidney / polycystic liver / ERK / PPAR / S6
Research Abstract

核内受容体peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-γのアゴニストであるピオグリタゾンは、「亢進したcAMP/PKA/B-Raf/MEK/ERKとCa^<2+>/PI3K/AKT/mTOR/S6K/S6細胞内情報伝達」を抑制することが期待できる。そこで、3種類の代表的な多発性嚢胞腎(PKD)の疾患モデル動物にピオグリタゾン(PIO)を投与し、(1)2つの亢進した細胞内情報伝達系の抑制によって、腎臓と肝臓の病態が改善されることを明らかにし、臨床治験に繋げると共に、(2)腎臓と肝臓において、PKD関連遺伝子産物の変異により変化した細胞内情報伝達系が核内受容体の関与する細胞内情報伝達系から受ける効果をDNAマイクロアレイで網羅的に解析し、第3の細胞内情報伝達系を明らかにし、治療薬の開発に繋げる。本年度は、常染色体劣性PKD(ARPKD)のモデル動物であるPCKラットに生後4から20週齢まで、10mg/Kg PIOを毎日経口投与した。投与終了後、尿、血清をもちいた生化学的解析、腎臓と肝臓の蛋白質を用いたウエスタンブロット解析、腎臓と肝臓の組織を用いた免疫組織染色解析を行い、PIOがPKDの進行を抑制すると考えられる2つの細胞内情報伝達系の解析を行った。腎重量の総体重比、腎嚢胞領域、SUN値および腎臓におけるKi67-, pERK1/2-, pS6-陽性細胞数が減少した。また、肝重量の総体重比、肝嚢胞領域、線維化指数、および肝臓におけるKi67-,pERK1/2-,pERK5-,TGF-β-陽性細胞数が減少した。このことからPIOは、ARPKD疾患モデルラットにおいて、「亢進したcAMP/PKA/B-Raf/MEK/ERKとCa^<2+>/PI3K/AKT/mTOR/S6K/S6細胞内情報伝達を抑制し、細胞増殖と線維化の阻害作用を介して病態悪化を抑制」することが示された。これらのことは、PPAR-γアゴニストがARPKDの腎臓と肝臓双方の治療に寄与することを示唆する。

  • Research Products

    (20 results)

All 2011 2010 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (14 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Global gene expression profiling in early-stage polycystic kidney disease in the Han : SPRD Cy rat identifies a role for RXR signaling.2011

    • Author(s)
      Kugita M., Nishii K., Morita M., Yoshihara D., Kowa-Sugiyama H., Yamada K., Yamaguchi T., Wallace D.P., Calvet J.P., Kurahashi H., Nagao S.
    • Journal Title

      Am J Physiol Renal Physiol.

      Volume: 300(1) Pages: F177-F188

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PPAR-{gamma} agonist ameliorates kidney and liver disease in an orthologous rat model of human autosomal recessive polycystic kidney disease2011

    • Author(s)
      Yoshihara D., Kurahashi H., Morita M., Kugita M., Hiki Y., Aukema HM., Yamaguchi T., Calvet JP., Wallace DP., Nagao S.
    • Journal Title

      Am J Physiol Renal Physiol.

      Volume: 300(2) Pages: F465-474

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epithelial-to-mesenchymal transition in cyst lining epithelial cells in an orthologous PCK rat model of autosomal-recessive polycystic kidney disease.2011

    • Author(s)
      Togawa H, Nakanishi K, Mukaiyama H, Hama T, Shima Y, Sako M, Miyajima M, Nozu K, Nishii K, Nagao S, Takahashi H, Iijima K, Yoshikawa N.
    • Journal Title

      Am J Physiol Renal Physiol.

      Volume: 300(2) Pages: F511-520

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polycystic kidney disease in Han : SPRD Cy rats is associated with elevated expression and mislocalization of SamCystin.2010

    • Author(s)
      Nagao S, Morita M, Kugita M, Yoshihara D, Yamaguchi T, Kurahashi H, Calvet JP, Wallace DP.
    • Journal Title

      Am J Physiol Renal Physiol.

      Volume: 299(5) Pages: F1078-1086

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Thiazolidinedione Ameliorates Autosomal Recessive Polycystic Kidney and Liver Disease in the PCK Rat, an Orthologous Model of Human ARPKD.2010

    • Author(s)
      Yoshihara D., Kurahashi H., Morita M., Kugita M., Hiki Y., Aukema H.M., Yamaguchi T., Calvet J.P., Wallace D.P., Nagao S.
    • Organizer
      American Society of Nephrology 43rd Annual Meeting & Scientific Exposition
    • Place of Presentation
      Denver, CO USA
    • Year and Date
      20101116-20101121
  • [Presentation] 多発性嚢胞腎ラットモデルPCKの腎臓と肝臓における細胞情報伝達系の解析2010

    • Author(s)
      吉原大輔、森田美和、釘田雅則、山口太美雄、倉橋浩樹、長尾静子
    • Organizer
      第42回藤田医学会総会
    • Place of Presentation
      豊明
    • Year and Date
      20101007-20101009
  • [Presentation] 嚢胞性腎臓疾患モデルCyラットにおける嚢胞形成とRXRとの関連性についての検討2010

    • Author(s)
      釘田雅則、西井一宏、森田美和、吉原大輔、山口太美雄、日下守、倉橋浩樹、長尾静子
    • Organizer
      第42回藤田医学会総会
    • Place of Presentation
      豊明
    • Year and Date
      20101007-20101009
  • [Presentation] 遺伝性胸腺過形成を示すBUF/Mna系ラットにおける画像診断の有用性2010

    • Author(s)
      羽根田千江美、鈴木昇一、井田義宏、家池勤、長尾静子、松山睦司
    • Organizer
      日本実験動物技術者協会第44回総会
    • Place of Presentation
      旭川
    • Year and Date
      20100903-20100904
  • [Presentation] Noninvasive imaging with 18F-FDG in rat liver transplantation.2010

    • Author(s)
      Morita M., Tsuji A.B., Takahara S., Nagao S., Sugioka A., Koizumi M., Saga T., Li X.K.
    • Organizer
      XXIII international congress of The Transplantation Society Vancouver
    • Place of Presentation
      Vancouver, Canada
    • Year and Date
      20100815-20100819
  • [Presentation] Fluid secretion from the pancreatic duct in PCK rats.2010

    • Author(s)
      Yi L, Ishiguro H, Yamamoto A, Nakauki M, Furuya S, Nagao S, Wei M, Kondo T, Naruse S.
    • Organizer
      Joint Meeting of the International Association of Pancreatology and the Japan Pancreas Society
    • Place of Presentation
      Fukuoka, Japan
    • Year and Date
      20100711-20100713
  • [Presentation] 常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)モデルcpkマウスの尿細管上皮細胞における上皮間葉移行(EMT)2010

    • Author(s)
      戸川寛子、中西浩一、島友子、佐古まゆみ、向山、宮嶋正康、野津寛大、吉原大輔、長尾静子、飯島一誠、吉川徳茂
    • Organizer
      第45回日本小児腎臓病学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      20100702-20100703
  • [Presentation] ヒトARPKDとオーソログな遺伝子変異モデルであるPCKラットの腎・肝組織における情報伝達系の検討2010

    • Author(s)
      吉原大輔、森田美和、釘田雅則、倉橋浩樹、山口太美雄、長尾静子
    • Organizer
      第53回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20100616-20100618
  • [Presentation] ヒトARPKDと相同遺伝子変異を有するPCK ratにおける上皮間葉移行2010

    • Author(s)
      戸川寛子、中西浩一、島友子、佐古まゆみ、向山弘展、宮嶋正康、野津寛大、吉原大輔、長尾静子、飯島一誠、吉川徳茂
    • Organizer
      第53回日本腎臓学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20100616-20100618
  • [Presentation] Fluid secretion from the pancreatic duct in PCK rats.2010

    • Author(s)
      Yi L, Ishiguro H, Yamamoto A, Nakakuki M, Furuya S, Nagao S, Wei M, Kondo T, Naruse S.
    • Organizer
      第87回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      盛岡
    • Year and Date
      20100519-21
  • [Presentation] 非侵襲的拒絶反応診断法としてのFDG-PETの有用性の検討2010

    • Author(s)
      森田美和、辻厚至、釘田雅則、吉原大輔、李小康、杉岡篤, 長尾静子
    • Organizer
      第57回日本実験動物学会総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20100512-20100514
  • [Presentation] PCKラットの腎臓と肝臓におけるPPAR-γアゴニストの治療効果2010

    • Author(s)
      吉原大輔、森田美和、釘田雅則、山口太美雄、倉橋浩樹、長尾静子
    • Organizer
      第18回嚢胞性腎疾患研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-10-31
  • [Presentation] 多発性嚢胞腎の治療に向けた最近の研究モデル動物を用いて2010

    • Author(s)
      長尾静子
    • Organizer
      第5回Sendai Renal Research Seminar
    • Place of Presentation
      仙台(招待講演)
    • Year and Date
      2010-08-06
  • [Presentation] 検定交配における画像診断の有用性2010

    • Author(s)
      羽根田千江美、鈴木昇一、家池勤、長尾静子、濱中功、松山睦司
    • Organizer
      東海実験動物研究会7月例会
    • Place of Presentation
      津
    • Year and Date
      2010-07-03
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.fujita-hu.ac.jp/CAMHD/LAS/research/research.html

  • [Remarks]

    • URL

      http://www.fujita-hu.ac.jp/CAMHD/LAS/achievement/achievement.html

URL: 

Published: 2012-07-19  

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