2012 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪肝改善に関与する核内受容体の研究：新規病態モデルの確立と治療応用への展開
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22590354
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
井上 裕介 群馬大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (90304302)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 正靖 群馬大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (40334130)
行木 信一 群馬大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80302959)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 脂肪肝 / モデルマウス / HNF4α / PPAR |
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| Research Abstract |
肝臓で高発現する核内受容体HNF4αは多くの遺伝子の発現を正に制御する肝臓のマスター様因子である。肝臓特異的HNF4α欠損マウス(H4-KOマウス)はPPARα標的遺伝子群の発現増加と脂肪肝を示した。このため、H4-KOマウスとPPARαを欠損したダブルKOマウスを作製したところ、脂肪肝の改善と寿命の延長を示した。以上の結果より、H4-KOマウスではPPARαによるPPARα標的遺伝子の転写活性化を介して脂肪肝を発症すると推測した。ゲルシフトアッセイにより、H4-KOマウス肝臓ではPPARαのPPAR結合配列（PPRE）への結合能の低下が確認されたため、in vivoでのPPARαの3種類のPPREへの結合能をクロマチン免疫沈降を用いて解析した。その結果、H4-KOマウスではPPARαの結合能はコントロールマウスと同程度、もしくは低下していることが明らかになった。また、H4-KOマウス肝臓においてPPARγ1とPGC1αの顕著な発現増加が認められ、これらの因子はPPARα標的遺伝子を転写活性化することがレポーターアッセイにより明らかになった。従って、H4-KOマウスにおけるPPARα標的遺伝子群はPPARγやPGC1α、加えてPPARα/γの内在性リガンドにより転写活性化され、脂肪肝が誘導されることが示唆された。また、ヒトPPARαタンパク質の発現系を構築し、現在は核酸アプタマーを取得中である。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] DOCK7 is a critical regulator of the RAGE-Cdc42 signaling axis that induces formation of dendritic pseudopodia in human cancer cells.2013
Author(s)
Yamamoto, K., Murata, H., Putranto, E. W., Kataoka, K., Motoyama, A., Hibino, T., Inoue, Y., Sakaguchi, M., and Huh, N.H.
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Journal Title
Oncol Rep.
Volume: 29
Pages: 1073-1079
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Solution structure and siRNA-mediated knockdown analysis of the mitochondorial disease-related protein C12orf65.2012
Author(s)
Kogure, H., Hikawa, Y., Hagihara, M., Tochio, N., Koshiba, S., Inoue, Y., Guntert, P., Kigawa, T., Yokoyama, S., and Nameki, N.
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Journal Title
Proteins
Volume: 80
Pages: 2629-2642
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Modulation of mouse coagulation gene transcription following acute in vivo delivery of synthetic small interfering RNAs targeting HNF4α and C/EBPα.2012
Author(s)
Safdar, H., Cheung, K.L., Vos, H.L., Gonzalez, F.J., Reitsma, P.H., Inoue, Y., and van Vlijmen, B.J.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 7
Pages: e38104
DOI
Peer Reviewed
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