2012 Fiscal Year Annual Research Report

炎症局所への白血球浸潤の制御による難治性炎症性疾患への治療への展開

Research Project

Project/Area Number	22590433
Research Institution	Shiga University of Medical Science
Principal Investigator	平田多佳子滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00346199)
Project Period (FY)	2010-04-01 – 2013-03-31
Keywords	白血球 / リンパ球 / ローリング / セレクチン / セレクチンリガンド / ケモカイン / ERMタンパク質 / モエシン
Research Abstract	炎症・免疫反応時に生体に不可避に起こる事象は炎症局所への白血球の浸潤であり、白血球浸潤なくして炎症・免疫反応は成立しない。すなわち、白血球浸潤を制御する方法を提供できれば、細胞機能を標的にした従来の薬剤とは全く異なる方法で、自己免疫・アレルギーなど多くの難治性炎症性疾患の治療が可能になる。本研究は、セレクチンとそのリガンドに焦点を絞り、好中球やリンパ球の炎症局所浸潤の分子機構やその時空的制御を解明し、各白血球サブセットの浸潤の制御に基づいた新たな自己免疫・アレルギー治療へと展開するための研究基盤を確立することが目的である。昨年度までに、セレクチンやセレクチンリガンドファミリーに属するL-selectin、PSGL-1、CD43、CD44などの細胞表面接着分子を細胞骨格のアクチンフィラメントにクロスリンクするERMタンパク質ファミリーメンバーのmoesinの役割について検討し、moesin欠損マウスでは、T細胞の胸腺からの移出やリンパ節や脾臓などの二次リンパ臓器からの移出に障害があることを見いだした。本年度はその分子機構を明らかにするため、moesin欠損T細胞を用いて、種々のケモカインや脂質メディエーターに対する細胞応答を検討した。その結果、moesin欠損細胞では、スフィンゴシン一リン酸に対する細胞応答に障害があることを見いだした。スフィンゴシン一リン酸は、細胞表面の特異的受容体を介して作用を発揮するが、moesin欠損細胞では、リガンド結合後の受容体内在化に障害があることを見いだした。一方、リンパ球に発現するもう一つのERMタンパク質であるezrinをノックダウンしたT細胞では内在化障害は見られなかった。以上から、本研究では、ERMタンパク質moesinがスフィンゴシン一リン酸受容体の内在化を制御し、リンパ球のトラフィッキングに重要な役割をもつことを明らかにした。
Current Status of Research Progress	Reason 24年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	24年度が最終年度であるため、記入しない。