2011 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫疾患と生活習慣病を結ぶリスクファクター遺伝子の生理機能と病態
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22590446
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| Research Institution | Research Institute, International Medical Center of Japan |
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Principal Investigator |
高木 智 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所・免疫制御研究部, 部長 (10242116)
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| Keywords | 自己免疫 / 免疫寛容 / 疾患関連遺伝子 / アダプター蛋白質 |
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| Research Abstract |
自己免疫疾患、心血管障害に共通した疾患関連遺伝子としてその多型が報告され注目を集めている細胞内アダプター蛋白質Sh2b3/Lnkについて、作用標的となる細胞や細胞間相互作用を明らかにし、免疫異常の修復や疾患克服に向けての基盤を確立する。Sh2b3/Lnk遺伝子にGFPをノックインしたマウスを作成し、Sh2b3/Lnk発現は胸腺細胞で一旦消失するものの成熟に伴い末梢T細胞で回復することを確認した。T細胞分画を詳細に解析し、Sh2b3/Lnk欠損によりCD44を高発現するメモリー型CD8+T細胞が有意に増加することがわかった。この増加はIL-15及びIL-21への反応性がSh2b3/Lnk欠損により亢進するためであることを明らかにした。Sh2b3/Lnk遺伝子の一塩基多型がI型糖尿病やセリアック病の危険因子として同定されていることを鑑み、これまで解析が進んでいない腸管粘膜免疫系への関与について解析した。Sh2b3/Lnk欠損マウスの腸管では高頻度に回腸遠位部の絨毛萎縮が起こっていた。養子リンパ球移入実験を行い、CD8+T細胞の移入により腸管絨毛萎縮が再現できることを明らかにした。また、Sh2b3/Lnk欠損マウスでは樹状細胞数が増加しており、前駆細胞の分化過程や分化後の増殖に関与するGM-CSFやFlt-3L等への反応性亢進が原因となることが判明した。さらにSh2b3/Lnk欠損樹状細胞は、IL-15に対しても感受性が亢進することがわかり、炎症応答への影響を検討している。一方、同じSh2bアダプターファミリーに属するAPS/Sh2b2のの欠損マウスでは、Igeサブクラス抗体の選択的な産生障害がみられることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ほぼ計画に従った解析によって、リスクファクター遺伝子Sh2b3/Lnkの新しい標的細胞として成熟T細胞や樹状細胞を同定し、生理作用を明らかにしつつある。Sh2b3/Lnkの機能消失により自己免疫様の腸管組織障害が生じること、その責任細胞がCD8陽性T細胞であることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
順調に成果が得られている。生理作用から分子機構の解明を進めるとともに新たに作製したSh2b3/Lnk遺伝子座にGFPをノックインしたマウスを用い発現制御機構についても知見収集を目指す。
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[Journal Article] Identification of innate IL-5-producing cells and their role in lung eosinophil regulation and antitumor immunity2012
Author(s)
Ikutani M, Yanagibashi T, Ogasawara M, Tsuneyama K, Yamamoto S, Hattori Y, Kouro T, Itakura A, Nagai Y, Takaki S, Takatsu K
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Journal Title
The Journal of Immunology
Volume: 24
Pages: 703-713
DOI
Peer Reviewed
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