2011 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性腸疾患治療ターゲットとしての腸炎惹起性メモリーT細胞IL-7受容体の解析
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22590695
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
岡田 英理子 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20376784)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
根元 泰宏 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, GCOE拠点形成特任教員 (20456213)
渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
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| Keywords | IL-7 / IL-7R / メモリーT細胞 / 炎症性腸疾患 |
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| Research Abstract |
炎症性腸疾患(IBD)の病態解明および画期的な根治療法の開発を最終目標として、我々はこれまでに疾患フェノタイプを"記憶"し、生涯にわたり生体内に潜在し続ける"腸炎惹起性メモリーT細胞"に着目し、その維持機構におけるIL-7/IL-7受容体(IL-7R)シグナルの重要性を証明してきた。
本期間において我々はIBDに対するIL-7/IL-7Rシグナルターゲット療法の実現化のために、腸炎モデルCD4^+T細胞およびCD4^-細胞におけるIL-7/IL-7Rシグナル重要性の比較検討を行った。1)正常マウスおよび腸炎マウスにおいてIL-7Rαはナチュラルキラー細胞、樹状細胞、マクロファージ、好中球等血球系細胞に広く発現していたが、CD4^+T細胞に最も高発現していた。さらに腸炎の発症とともに他の血球系細胞ではIL-7Rαの発現が低下するのに対してCD4+T細胞ではIL-7Rαの発現が亢進した。2)CD4+T細胞のみIL-7Rα^<-/->マウス脾臓よりCD4^+CD25^-T細胞あるいはCD4^+CD44^-CD62L^-T細胞をRAG-2^<-/->マウスに移入したところ腸炎の発症が見られず、腸管粘膜におけるCD4^+T細胞のアポトーシス亢進が見られた。3)IL-7Rα^<-/->xRAG-2^<-/->マウスに正常マウスのCD4^+CD25^-T細胞を移入したところRAG-2^<-/->マウスをレシピエントに用いた群と同等の腸炎を発症した。4)同数のLy5.1^+IL-7Rα^<-/->CD4^+CD25^+T細胞およびLy5.2^+IL-7Rα^<+/+>CD4^+CD25^-T細胞をRAG-2-N^<-/->マウスに移入したところ6週後に大腸炎を発症するもののLy5.1^+IL-7Rα^<-/->細胞の著明な減少を認めた。5)4)の実験において腸炎マウス大腸粘膜由来IL-7Rα^<-/->CD4^+T細胞はIL-5.1^+IL-7Rα^<+/+>細胞と同等のIFN-γ/IL-17産生能を有し、IL-7/IL-7Rシグナルはエフェクター能の発現には必須ではない事が分かった。
以上の結果からIBDの遷延性における重要な因子であるIL-7/IL「7RシグナルにはCD4+T細胞におけるIL-7Rα発現が必須であり、他の細胞におけるIL-7Rαの発現は必須ではない事がわかった。炎症性腸疾患の分子ターゲット療法としてCD4+T細胞におけるIL-7/IL-7Rシグナル阻害が有力な標的となり得ることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
(1)腸炎モデルT細胞および非T細胞におけるIL-7/IL-7Rシグナル重要性の比較検討に関しては十分な成果を得て、複数の国際学会発表およびトップジャーナルへの報告が可能であった。一方腸炎惹起性メモリーT細胞におけるIL-7R発現制御機構の解明に関してはin vitroの培養系の確立までは可能であったが、(2)IL-7Rを制御する特異的因子の同定には至らなかった。これは(1)の実験結果で予想以上の良い結果が得られたためpriorityを(1)にシフトしたためである。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)に関しては既に終了しており、トップジャーナルに報告済みである。(2)に関しては(1)の結果からも更に実験の重要度が高くなったと考えられるため今後他機関の研究奨励金などを用いて実験を継続する予定である。
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Research Products
(19 results)
