2010 Fiscal Year Annual Research Report
上皮増殖因子前駆体細胞内ドメインをターゲットとした新規薬剤開発
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22590704
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
谷田 諭史 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (30528782)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
城 卓志 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30231369)
片岡 洋望 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40381785)
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| Keywords | IL-8 / HB-EGF-CTF / PLZF / colitic cancer / 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 |
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| Research Abstract |
【目的】炎症性腸疾患において、腸管の持続する活動性炎症より大腸癌(colitic cancer)を合併する。しかしそのメカニズムは不明である。潰瘍性大腸炎では、炎症細胞や腸管上皮から放出される炎症性サイトカイン(IL-8)がcolitic cancerの増殖・進展に重要な役割を果たしている。HB-EGF C末端細胞内ドメイン(HB-EGF-CTF)核移行が細胞増殖に重要な役割を果たす。HB-EGF-CTF核移行を阻害することが新たな癌治療戦略になり得ると考え新規薬剤の探索を行い、その候補薬剤の細胞増殖抑制効果を調べた。【方法】HB-EGF-CTFとPLZFとの結合を抑制する6000種類のchemical compoundをAlpha Screen systemを用い網羅的にスクリーニングした。数種の大腸癌細胞株を使用し細胞増殖カーブにて検討した。HB-EGF-CTFおよびPLZFに対する蛍光免疫染色を行い、細胞内局在の変化を調べた。EGFRリン酸化については、免疫沈降にて確認した。【結果】HB-EGF-CTFとPLZFとの結合を抑制する薬剤として化合物No.8016が得られ、No.8016と類似構造をもつ2種類の化合物(compoundA,B)をみつけだすことができた。IL-8による細胞増殖抑制効果は、compoundBに比べAの方が強かった。IL-8刺激によるHB-EGF-C末端核移行は、compoundAのみで阻害できた。compoundA,B共にEGFRリン酸化を阻害しなかった。【結論】compoundAは、IL-8により誘導されるHB-EGF-CTF核移行を抑制することにより、細胞増殖抑制作用を発揮すると考えられた。HB-EGF-CTF核移行シグナルを抑制するcompoundAは、新たな癌治療戦略になりうる薬剤と考えられた。
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