肝内胆管癌マウスモデルを用いた起源細胞及び慢性肝障害との関連についての検討

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22590717
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 浅岡 良成 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90431858)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712) ; 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70463841) ; 佐々木 隆 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10569106)
• Keywords: 肝臓学 / 肝内胆管癌

Research Abstract

本研究では、マウスモデルおよび臨床検体を用いて、肝内胆管癌発生に関わる起源細胞および慢性肝障害の影響を明らかにするとともにこれに対する有効な治療法を開発することを目的とする。この目的を完遂するために、
1.肝内胆管癌マウスモデルの作成
2.肝内胆管癌の形成に関与するシグナルとクロストークおよび分子標的薬を含んだ化学療法の有効性に関する検討
3.マウスモデルおよび臨床検体を用いた慢性肝障害と肝内胆管癌の関連および起源細胞に関する検討を行っていく。
今年度は、1.の肝内胆管癌マウスモデルの作成に費やした。肝細胞特異的にPten遺伝子をノックアウトし、恒常的活性化変異Kras遺伝子を発現するマウスを作成するために、Albcre/+;Ptenflox/floxマウスとLSL-KrasG12D/+マウスとの交配を行い、Albcre/+;LSL-KrasG12D/+;Ptenflox/floxを作成した。前検討と同様、作成できたマウスはいずれも生後6-7週間で死亡した。顕性黄疽、血性腹水を認め、肝腫大とともに肝門部に癒合した結節を認めた。腫瘍部のHE染色の結果、肝門部中心に腺癌が形成されていることがわかった。Albcre/+;PTENflox/floxを長期間観察すると脂肪肝を呈することが報告されているが、この段階では、背景肝組織には異常を認めなかった。このことは、肝細胞特異的な遺伝子改変により胆管癌ができるという興味深い結果となった。臨床的には慢性肝障害が肝細胞癌のみではなく、肝内胆管癌のリスクであることが知られるようになっており、時に混合癌も経験する。このような視点からこのモデルマウスを用いて発癌機構を分子生物学的に解析することは非常に重要である。