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2012 Fiscal Year Annual Research Report

肝特異microRNAの機能解析とその発現制御による効率的肝細胞分化誘導法の開発

Research Project

Project/Area Number 22590718
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

近藤 祐嗣  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00572231)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 吉田 晴彦  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60240305)
大塚 基之  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Keywords肝癌 / AFP / microRNA122 / 癌幹細胞
Research Abstract

肝細胞内の全microRNAの80%以上を占めているmiR122は 肝細胞特異的に発現するmicroRNAであり、かつ肝癌でその発現が落ちているなどの背景から、肝細胞を正常な肝細胞として維持する機能を有している可能性が考えられる。本年度は昨年度に引き続き、 miR122の肝細胞分化に与える生理機能をin vitroでのmiR122過剰発現系・ノックダウン系とmiR122の機能的ノックアウトマウスによりin vivoで解明した。とくにmiR122の機能的ノックダウンによって胎児性抗原であるAFPの発現が著明に増加してくることが判明し、肝細胞の脱分化が起きていることが示唆された。そのうえで、その分子機構を解明した。すなわち、miR122の低下によってCUX1という標的転写因子の発現が増し、その結果、普段 AFPの発現抑制に働いている転写因子であるZBTB20の発現を低下させ、それによりAFPの発現が亢進していた。さらにCUX1は既報で癌細胞の悪性化に関わっていることが報告されており、それらのことから、miR122の発現低下が肝癌細胞の悪性度を増すとともにAFPの産生を増やしているうことが示唆された。この所見は臨床的にしばしば観察される AFP高発現の肝細胞癌の予後が悪いことを分子生物学的に説明したものであり今後の分子標的治療の応用が期待される所見である。
今年度は、メタボロームの手法を駆使して検討したところ、miR122の機能低下は細胞内のArginine濃度をCAT1というトランスポーターの発現を増やして増加させていることが示された。細胞内アルギニン濃度の増加が一酸化窒素の増加につながり、その結果癌の悪性度の更新につながっていることが示された。このことから肝癌におけるアルギニンの制限はひとつの補助療法になりうる可能性が示された。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2012 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Systemic combination therapy of intravenous continuous 5-fluorouracil and subcutaneous pegylated interferon alfa-2a for advanced hepatocellular carcinoma.2012

    • Author(s)
      Kondo Y et al. (19人中13番目)
    • Journal Title

      J Gastroenterol.

      Volume: 47 Pages: 1152-9

    • DOI

      doi: 10.1007/s00535-012-0574-3.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: 10-year outcome and prognostic factors.2012

    • Author(s)
      Kondo Y et al. (14人中10番目)
    • Journal Title

      Am J Gastroenterol.

      Volume: 107 Pages: 569-77

    • DOI

      doi: 10.1038/ajg.2011.425.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evaluation of molecular targeted cancer drug by changes in tumor marker doubling times.2012

    • Author(s)
      Kondo Y et al. (10人中4番目)
    • Journal Title

      J Gastroenterol.

      Volume: 47 Pages: 71-8

    • DOI

      doi: 10.1007/s00535-011-0462-2.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 経皮的ラジオ波焼灼術の安全性と合併症対策

    • Author(s)
      近藤祐嗣
    • Organizer
      第48 回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      石川県立音楽
  • [Remarks] 研究内容成果に関するwebページ

    • URL

      https://sites.google.com/site/225kenncrna/

URL: 

Published: 2014-07-24  

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