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2011 Fiscal Year Annual Research Report

酸化ストレス感受性カルシウムチャネルTRPM2の心不全発症における意義の解明

Research Project

Project/Area Number 22590810
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

中川 靖章  京都大学, 医学(系)・研究科(研究院), 助教 (70452357)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 桑原 宏一郎  京都大学, 医学(系)・研究科(研究院), 講師 (30402887)
Keywords分子心臓病態学
Research Abstract

本研究は、酸化ストレス感受性カルシウムチャネルTRPM2について、その心筋リモデリング過程における心肥大、心筋細胞死、心機能低下への関与について検討し、病的心筋リモデリング、心不全発症に対する新規治療標的としての可能性を明らかにし、TRPM2を標的とした新規治療法の開発を目指すものである。本年度は前年度に引き続き、以下の実験を行った。(1)アンギオテンシンII投与TRPM2ノックアウトマウスにおける遺伝子発現変化を評価したところ、ノックアウトマウスではANPやBNPなどの肥大に関連する遺伝子発現が抑制され、また組織像において線維化には有意な影響は認めなかった。ただ、TRPM2ノックアウトマウスにおいて血圧の上昇が軽度である可能性有り、再評価中である。(2)TRPM2ノックアウトマウスにおける大動脈結紮モデルや優性抑制変異型NRSF過剰発現マウスとの掛け合わせの解析については現在も解析中である。さらに、平成23年度の研究計画に則り以下の実験を進めた。(1)新生仔ラット培養心筋細胞などを用いてTRPM2の心負荷シグナルにおける役割を解析したが、TRPM2の過剰発現によりcalcineurir NFAT系のシグナルの亢進の可能性が示唆され、またTRPM2阻害薬によりそれが抑制される可能性が示唆された。siRNAを用いたノックダウン実験を予定していたが導入効率やオフターゲット効果などに難あり現在条件検討中である。蛍光色素を用いた細胞内酸化ストレス及び細胞内カルシウム濃度変化解析などについては現在進行中であり来年度も継続して行う予定である。(2)cGMP-CGK経路とTRPM2とのシグナルクロストークについては、主にGCA-KOとTRPM2ノックアウトマウスの掛け合わせを進め、GCA-/-,TRPM2-/-が生まれつつあり、GCA-/-,TRPM2+/+との比較により肥大に対するTRPM2の役割について検討を行う予定である。さらに、GCAノックアウトマウスと、開発が遅れているTRPM2トランスジェニックマウスとの掛け合わせにより、GCA系とTRPM2とのシグナルのクロストークについての評価を予定している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動物施設の感染により心臓特異的TRPM2過剰発現マウスの作製が予定より遅れたが、近日できあがる予定である。その他については、概ね順調に進んでいると考える。

Strategy for Future Research Activity

酸化ストレス感受性カルシウムチャネルTRPM2について、その心筋リモデリング過程における心肥大、心筋細胞死、心機能低下への関与について検討し、病的心筋リモデリング、心不全発症に対する新規治療標的としての可能性を明らかにし、TRPM2を標的とした新規治療法の開発を目指すものでああり、実験計画に則って、実験を進めて行く予定である。動物飼育スペースの確保が困難となってきているため、動物実験については種々のマウスとの掛け合わせや動物モデルについては、同時並行は困難な状況ではあるが、順次進めていく予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (11 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The effect of glycosylation of plasma N-ternminal proBNP-76 level in patients with heart or renal fialur2012

    • Author(s)
      Nishikimi T, Nakagawa Y, (他8名)
    • Journal Title

      Heart

      Volume: 98 Pages: 152-161

    • DOI

      10.1136/heartjn1-2011-300102

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ミトコンドリア機能を調節する転写ネットワーク2011

    • Author(s)
      中川靖童、桑原宏一郎、中尾一和
    • Journal Title

      循環器専門医;日本循環器学会専門医雑誌

      Volume: 19 Pages: 243-248

  • [Presentation] Increased HCN channels in failing hearts possibly contribute to ventricular arrhythmias2012

    • Author(s)
      Yoshihiro Kuwabara, Koichiro Kuwahara, Yasuaki Nakagawa, (他12名)
    • Organizer
      第76回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      福岡・福岡国際会議場
    • Year and Date
      20120316-20120318
  • [Presentation] MRTF-A, a rho-dependent co-activator of SRF, plays a critical role in vascular remodeling by regulating smooth muscle cell migra2012

    • Author(s)
      Tsheys Minami, Koichiro Kuwahara Yasuaki Nakagawa, (他13名)
    • Organizer
      第76回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      福岡・福岡国際会議場
    • Year and Date
      20120316-20120318
  • [Presentation] TRPC3/6 Ion Channels as Potentially Novel Therapeutic Targets against Pulmonary Arterial Hyper2012

    • Author(s)
      Hideyuki Kinoshita Koichiro Kuwahara Yasuaki Makagawa, (他13名)
    • Organizer
      第76回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      福岡・福岡国際会議場
    • Year and Date
      20120316-20120318
  • [Presentation] ANP・BNP遭伝子発現調節因子NRSFにより制御されるHCNチャネルの心不全モデルマウスにおける突然死発症への関与2011

    • Author(s)
      棄原佳宏、桑原宏一郎、中川靖童, (他13名)
    • Organizer
      第15回日本心血管内分泌学会
    • Place of Presentation
      大阪・千里ライフサイエンスセンター
    • Year and Date
      20111125-20111126
  • [Presentation] 病的血管リモデリングでみられる血管平滑筋細胞形質転換におけるRho依存性転写共役因子MRTF-Aの意義2011

    • Author(s)
      南丈也、桑原宏一郎、中川靖童, (他8名)
    • Organizer
      第15回日本心血管内分泌学会
    • Place of Presentation
      大阪・千里ライフサイエンスセンター
    • Year and Date
      20111125-20111126
  • [Presentation] BNP遺伝子発現調節領域におけるserum response factor応答領域の新たなる同定とその心筋細胞肥大反応における意義2011

    • Author(s)
      桑原宏一郎、中川靖童, (他8名)
    • Organizer
      第15回日本心血管内分泌学会
    • Place of Presentation
      大阪・千里ライフサイエンスセンター
    • Year and Date
      20111125-20111126
  • [Presentation] 拡張型心筋症・不整脈死モデルマウスにおけるN型Ca2+チャネル阻害の有用性の検討2011

    • Author(s)
      山田優子、桑原宏一郎、中川靖童, (他12名)
    • Organizer
      第34回日本日本高血圧学会総会
    • Place of Presentation
      宇都宮・栃木県総合文化センター
    • Year and Date
      20111020-20111022
  • [Presentation] バセドウ病を合併した滲出性収縮性心膜炎の一例2011

    • Author(s)
      山田千夏、桑原宏一郎、中川靖童, (他8名)
    • Organizer
      第22回日本心エコー図学会
    • Place of Presentation
      鹿児島・鹿児島市民文化ホール
    • Year and Date
      20110421-20110423
  • [Presentation] Rho依存性SRF共役転写因子MRTF-Aは血管リモデリングを制御する2011

    • Author(s)
      南丈也、桑原宏一郎、中川靖童, (他8名)
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸・神戸国際会議場
    • Year and Date
      2011-04-23
  • [Presentation] 受容体活性化型Ca2+チャネルTRPC3/6阻害の病的心肥大抑制効果2011

    • Author(s)
      木下秀之、桑原宏一郎、中川靖童, (他17名)
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸・神戸国際会議場
    • Year and Date
      2011-04-23
  • [Presentation] ANP・BNP遺伝子発現調節因子NRSFの機能阻害による心筋症モデルマウスにおける不整脈発症・突然死に対するHCNチャネル阻害の効果2011

    • Author(s)
      棄原佳宏、桑原宏一郎、中川靖童, (他12名)
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸・神戸国際会議場
    • Year and Date
      2011-04-23
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/research/cardio.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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