2010 Fiscal Year Annual Research Report
心臓型アデニル酸シクラーゼを標的にする高齢化社会にむけた新しい心不全治療
| Project/Area Number |
22590811
|
|---|
| Research Institution | Yokohama City University |
|---|
Principal Investigator |
常松 尚志 横浜市立大学, 医学研究科, 共同研究員 (70347300)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥村 敏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (60233475)
黒谷 玲子 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助教 (00453043)
|
|---|
| Keywords | シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / サイクリックAMP / 心不全 |
|---|
| Research Abstract |
[目的]アデニル酸シクラーゼ(AC)の9つのサブタイプのうち心臓特異的に発現するサブタイプ(AC5)欠損マウスの解析から、同酵素を選択的に阻害することで、心機能や呼吸機能抑制を起こさずにベータ遮断薬と同等の心不全治療ができる基礎データを報告した。本申請の目的はAC5特異的抑制剤を高齢者にも安心して使える心不全治療薬として開発することである。
[方法と結果]
1)抗ヘルペス剤の心不全治療薬への臨床開発
5型サブタイプ阻害効果を持つ抗ヘルペス剤(Vidarabine)の適応症には心不全は含まれていないため、心不全治療における有効性を心不全マウスモデルを用いて実証する。
(1)慢性カテコラミン刺激心不全マウスモデル
(2)心筋梗塞心不全マウスモデル
我々は以上2つの心不全マウスモデルを用いて、Vidarabineの心不治療薬としての有用性を検討したところ生理学実験(心エコー)、病理学実験(TUNEL染色、Masson-trichrome実験)、分子生物学・生化学実験(アポトーシスシグナルの評価)をおこない心不全治療薬としての有用性を検討。
2)新規化合物の開発
Vidarabineは水溶性が低く脂溶性であるため中枢神経系への副作用が懸念される。したがって水溶性が高くかつVidarabineと同等の5型サブタイプ選択的抑制作用をもつ薬剤は心臓に対する治療効果が高いと予測される。現在Vidarabineの側鎖を変えることで水溶性を高くなる候補化合物の構造式をデザインした。
|
