PAI-1の冠動脈微小血管保護作用の解明と心筋梗塞の新規治療への応用

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22590819
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 金子 壮朗 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (90455634)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筒井 裕之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70264017) ; 石森 直樹 北海道大学, 病院, 助教 (70399848)
• Keywords: 循環器 / 分子生物学 / 動脈硬化 / 心筋梗塞 / 心破裂 / 凝固線溶系 / 炎症細胞浸潤 / 心筋リモデリング

Research Abstract

1)PAI-1は心筋梗塞領域の血管壁を保護し、血管内皮細胞と基底膜の接着を安定化させ、心筋梗塞後の心筋間質への出血や炎症細胞浸潤を抑制することで心破裂を抑制し、梗塞後の心筋リモデリングを抑制していることが以下の研究成果で証明された。
●PAI-1TGマウスと正常マウスに心筋梗塞モデルを作成すると、梗塞後の心破裂率はPAI-1TGマウスで有意に低下した。心エコー検査の測定結果からPAI-1TGマウスでは左室リモデリングが抑制され、心筋梗塞28日後の心機能は正常マウスと比較し温存されていた。また、心筋梗塞領域の組織像では正常マウスと比較しPAI-1TGマウスでは組織内の出血の程度は軽度であった。
2)心筋梗塞後の血管破綻、心破裂抑制のメカニズムとしてuPA活性亢進によるplasminogen-plasmin systemの活性化の結果生じるMMPs(MMP-9,MMP-2)の活性亢進が細胞外マトリクスを分解することにより、冠動脈微小血管壁の基底膜を分解し心破裂を起こし易くしていることが以下の研究成果から示唆された。
●PAI-1TGマウスと正常マウスに心筋梗塞を作成し、時系列で心筋細胞(蛋白)を採取し心筋梗塞領域でのMMP活性をzymographyで測定した。PAI-1TGマウスでは正常マウスと比較し心筋梗塞後のMMP活性が有意に抑制されていた。MMPs(MMP-9,MMP-2)活性の抑制が心破裂の抑制や心筋梗塞後急性期の修復過程での心筋リモデリングの抑制に関与している可能性が考えられた。