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2012 Fiscal Year Annual Research Report

AMPキナーゼによるアルドステロン誘導性血管障害の抑制機序の解明

Research Project

Project/Area Number 22590823
Research InstitutionDokkyo Medical University

Principal Investigator

長田 太助  獨協医科大学, 医学部, 准教授 (40393194)

Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
KeywordsAMPキナーゼ / 血管内皮 / アルドステロン / ミネラロコルチコイド / 一酸化窒素
Research Abstract

【背景】ミネラロコルチコイドの心血管系への作用メカニズムは未解明な点が多い。一方でビグアナイドなどの抗糖尿病薬はAMP-activated protein kinase (AMPK)を活性化し、抗動脈硬化作用を示すと考えられ、AMPK活性化がミネラロコルチコイドによる血管障害をも抑制できる可能性がある。その仮説を示すために、初年度にin vitroでその分子機序を明らかにし、二年目に開発したトランスジェニック(TG)マウスを用いてin vivoで検討した。
【結果】血管内皮特異的なTEK promoterの下にrtTAを発現できるマウスと、TREの下にdominant negative (dn) AMPKもしくはconstitutively active (ca) AMPK cDNA遺伝子をもつマウスを交配してTGマウス作出した。ドキシサイクリン(DOX)投与で目的遺伝子が発現する。最初にDOX処置による内皮特異的発現を免疫染色で確認した。次に野生型マウスと両TGマウスに4週間DOCA・食塩投与して血管内皮依存性血管拡張反応を比較した。血圧は3群間で統計的有意差はなかった。caAMPK DOCA・食塩マウスでは野生型と較べて有意に血管拡張反応が増強しており、逆にdnAMPKマウスでは血管拡張反応は有意に減弱していた。caAMPK DOCA・食塩マウスの血管拡張反応の増強はL-NMMA前投与で完全に消失した。
【意義・重要性】AMPKの血管保護作用はeNOS-NO系を介していることが示された。テルミサルタン、チアゾリジン誘導体などAMPKを活性化する薬剤の投与がcaAMPKと同じ効果があるのか、その効果がdnAMPKマウスで消失するのかまで検討できなかった。しかし今回の検討でその可能性は十分あることが示せたので、今後引き続き薬剤投与の検討も予定通り実施していく予定である。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (3 results)

All Other

All Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] Investigation of the Vascular Protective Function of AMPK in in vivo Models Using Endothelium-specific AMPK Mutant Transgenic Mice

    • Author(s)
      長田太助
    • Organizer
      第77回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京都
  • [Presentation] AMPキナーゼの血管保護作用の研究 -血管内皮特異的AMPK mutant transgenic miceを用いたin vivoでの検討

    • Author(s)
      長田太助
    • Organizer
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      仙台市
  • [Remarks] 獨協医科大学 循環器・腎臓内科 長田研のホームページ

    • URL

      http://plaza.umin.ac.jp/~renhtnd

URL: 

Published: 2014-07-24  

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