2011 Fiscal Year Annual Research Report
「メタボリックシンドローム」と認知症の関連の解明:認知症モデルマウスを用いた研究
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22590948
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Section | 一般 |
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| Research Institution | Clinical research Center, Chiba-East National Hospital, National Hospital Organization |
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Principal Investigator |
吉山 容正 独立行政法人国立病院機構千葉東病院, 臨床研究センター, 神経変性疾患研究室長 (50292701)
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| Keywords | 生活習慣病 / 糖尿病 / 肥満 / 運動 / 神経変性 / タウ |
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| Research Abstract |
近年、認知症と生活習慣との関連に注目が集まっている。特にその中でも糖尿病を含めたいわゆる生活習慣病との関連がもっとも注目されている。われわれが開発した認知症モデルであるPS19マウス(P301S変異タウ遺伝子導入タウオパチーモデルマウス)に高カロリーえさを投与することで、神経変性にとのような影響を与えるか、またこのマウスに運動を行わせる影響について検討してきた。高カロリーえさ投与により神経変性が増強することが確認された。また運動によりその増強効果が消失することが判明した。興味深いことに、運動により体重は優位には減少しなかったにもかかわらず、糖代謝の改善、レプチンな著明な減少が認められた。糖尿病などの生活習慣病の病態として持続性の炎症状態があることが指摘されている。またアルツハイマー病を含めた神経変性疾患において、炎症的な機序が重要な役割を演じていることが指摘されており、生活習慣病による炎症の増強が神経変性を増強する可能性が考えられる。そこで、脳内の炎症を評価するためにマイクログリアを染色したところ、高カロリー摂取群でマイクログリアの活性化が亢進しており、また運動によりそれが抑制されていた。本年度の研究で特に重要な発見は、高カロリー摂取を行っていたPS19マウスにおいてマイクログリアのみならずアストロサイトの活性化も生じており、さらに興味深いことにこのアストロサイトにレプチンレセプターが高発現していたことである。高カロリー摂取により、神経系に関してはレプチン耐性が生じていると考えられる。この神経系に生じるレプチン耐性はレプチン受容体のうちレプチン受容体bで、一方アストロサイトには受容体aが高発現していた。レプチン耐性による高レプチンがアストロサイトのレプチン受容体aを介して神経変性に関与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
すでに当初目標としていた「1.高カロリー摂取により、タウ病理、神経変性が増強することを明らかにする。2.上記をふまえ高カロリー摂取による代謝面の変化(体重、糖、脂質など)と認知機能、病理的変化の関連を解明する。3.運動が上記の変化を予防しうるかを検討する。4.炎症性変化に注目し、各種炎症性サイトカインの変化、脳内のグリア細胞の変化を明らかにする。5.肥満に関し、重要な役割を演じているレプチン、アディポネクチンなど肥満関連サイトカインをグリア細胞あるいは神経細胞へ投与し、炎症機序の誘発を生じるかを検討し明らかにする。」を達成し、現在その詳細な機序に関する検討を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、アストロサイトのレプチンに対する反応を中心に解明し、培養細胞系を用いて、レプチン添加によるアストロサイトの反応を検討する。
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Research Products
(4 results)
