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2010 Fiscal Year Annual Research Report

βセクレターゼの機能制御に基づくアルツハイマー認知症の新治療法開発に向けた研究

Research Project

Project/Area Number 22590951
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

荒木 亘  独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第六部, 室長 (60311429)

Keywordsアルツハイマー病 / 認知症 / セクレターゼ / アミロイド / 脂質ラフト
Research Abstract

神経細胞におけるβセクレターゼ(BACE1)の脂質ラフト移行メカニズムおよび脂質ラフトにおけるBACE1機能制御メカニズムを解明するための研究,およびBACE1活性の阻害作用を持つ低分子化合物の探索研究を実施し,以下のような成果が得られた。(i)BACE1野生型(WT),パルミチル化欠損変異体(CA4)の組換えアデノウイルスを作製して,ラット大脳皮質初代培養神経細胞に発現させた場合,WTに比べ,CA4では脂質ラフト局在が著しく低下したが,どちらもアミロイドβ蛋白(Aβ)分泌を同程度増加させた。βアミロイド前駆体蛋白(APP)をBACE1と共に過剰発現させた場合でも,WT,CA4は同様にAβ分泌を増加させた。従って,神経細胞において,BACE1の脂質ラフト局在はパルミチル化により制御されること,APPのβ切断は脂質ラフト外で主におこることが示唆された。また,BACE1の細胞外切断にもパルミチル化が関与することを示唆するデータが得られた。(ii)LRP(Lipoprotein receptor-related protein)野生型,ノックアウト(KO)細胞にAPP,BACE1を過剰発現させる系を用いた検討の結果,BACE1,APPの発現及びAβ産生の制御にLRPが関わることが示唆された。(iii)膜蛋白LRRTM3がBACE1発現調節作用を持つことを示唆するデータを得た。(iv)C末部にHisタグを付加したBACE1細胞外ドメイン(sBACE1)を発現するCHO細胞を材料として,sBACE1を生化学的に精製することに成功した。この精製蛋白と化合物アレイを反応させるスクリーニング実験を行い,複数個の陽性化合物が得られた。今後,このスクリーニングを継続し,BACE1阻害作用を持つ低分子化合物の同定を進める予定である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2010 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] MEK inhibitors suppress beta-amyloid production by altering the level of a beta-C-terminal fragment of amyloid precursor protein in neuronal cells2010

    • Author(s)
      Araki W, 他3名
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 584 Pages: 3410-3414

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] βセクレターゼのパルミチル化が脂質ラフト局在とβアミロイド産生に及ぼす影響2010

    • Author(s)
      本木和美, 他5名
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会(BMB2010)
    • Place of Presentation
      神戸市神戸ポートアイラインド
    • Year and Date
      2010-12-07
  • [Presentation] アルツハイマー病モデルマウスにおけるβアミロイド蓄積のReticulon 3による抑制2010

    • Author(s)
      荒木亘, 他9名
    • Organizer
      第33回日本神経科学大会(Neuro2010.)
    • Place of Presentation
      神戸市神戸ポートアイラインド
    • Year and Date
      2010-09-03
  • [Presentation] 酸化ストレスはPS1蛋白の発現を増加させ, Aβの産生を促進する2010

    • Author(s)
      織田彰子, 他2名
    • Organizer
      第51回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      東京都千代田区東京国際フォーラム
    • Year and Date
      2010-05-22
  • [Presentation] MEK阻害剤のβアミロイド産生低下作用2010

    • Author(s)
      荒木亘, 他2名
    • Organizer
      第51回日本神経学会総会
    • Place of Presentation
      東京都千代田区東京国際フォーラム
    • Year and Date
      2010-05-20
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r6/index.html

URL: 

Published: 2012-07-19  

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