脂肪組織におけるインクレチンGIPの役割-組織特異的受容体欠損マウスの解析-

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22590975
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 原田 範雄 京都大学, 医学研究科, 助教 (50530169)
• Keywords: 肥満 / インクレチン / GIP

Research Abstract

gastric inhibitory polypeptide (GIP)は、GIP受容体(GIPR)を介した直接的作用とインスリンを介した間接作用によって腸管から吸収した栄養素を脂肪組織にエネルギーを効率よく蓄積させる催肥満ホルモンとして知られている。しかし、脂肪組織に対するGIPの直接作用と間接作用の寄与度は未だ不明である。我々は、その寄与度を評価する目的でCre-Loxpシステムを用いた臓器特異的GIP受容体欠損マウスを作成した。Floxed GIP受容体マウスを作成し、Rat insulin promoter-Cre (Rip-cre)トランスジェニック(Tg)マウス及びAdipose tissue 2-Cre (Ap2-Cre) Tgマウスと交配し、膵β細胞特異的GIP受容体欠損(GIPR^<Rip-Lox>)マウスと脂肪特異的GIP受容体欠損マウス(GIPR^<Ap2-Lox>)を作成した。経口ブドウ糖負荷試験によるFloxed GIPRマウスの耐糖能は、野生型マウスと比較してインスリン値、血糖値ともに有意な差はなかったことから、インクレチンとしてのGIP受容体機能は維持されていることが判明した。次にGIPR^<Rip-Lox>マウスとGIPR^<Ap2-Lox>マウスの膵島と白色脂肪(褐色脂肪)では、各々著明なGIP受容体mRNA発現量の低下を示し、その他のGIPRが発現する臓器では有意な差を認めなかった。GIPR^<Rip-Lox>マウス単離膵島では、コントロール(Floxed GIPR)マウス膵島と比較してグルコースやアデニル酸シクラーゼ活性化剤であるforskolinに対するインスリン分泌に有意な差を認めなかった。しかしGIPに対するインスリン分泌は認めなかったことから、GIPR^<Rip-Lox>マウスの膵β細胞においてGIP受容体シグナルが選択的に欠損していることが確認された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

臓器特異的GIP受容体欠損マウスを作成するにあたり、綿密な交配計画を行っていたが、Cre遺伝子を有するfloxed GIPRホモマウスが順調に生まれず、作製に時間を要した。しかし、現在は評価すべきマウスは順調に増えてきており、2012年度末には、研究計画を終了し結果報告することは可能と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

コントロール(Floxed GIPR)マウス、GIPR^<Rip-Lox>マウスとGIPR^<Ap2-Lox>マウスに関する耐糖能や高脂肪食肥満に対する表現系解析を今年度中に行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] The effects of glucose and meal ingestion on incretin secretion in Japanese subjects with normal glucose tolerance (2012)
  • Author(s): Yamane S, Harada N, Hamasaki A, Muraoka A, Joo E, Suzuki K, Tanaka D, Ogura M, Harashima S, Inagaki N
  • Journal Title: J Diabetes Invest Volume: 3(1): 80-85
  • DOI: doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00143.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial Effects of Exendin-4 on Experimental Polyneuropathy in Diabetic Mice (2011)
  • Author(s): Himeno T, Kamiya H, Naruse K, Harada N, Ozaki N, Seino Y, Shibata T, Kondo M, Kato J, Okawa T, Fukami A, Hamada Y, Inagaki N, Seino Y, Drucker DJ, Oiso Y, Nakamura J
  • Journal Title: Diabetes Volume: 60 Pages: 2397-2406
  • DOI: 10.2337/db10-1462/-/DC1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 高脂肪食負荷状態におけるGIP分泌の検討 (2012)
  • Author(s): 原田範雄, 鈴木和代, 濱崎暁洋, 山根俊介, Danila Nasteska, 佐々木香月, 中村康彦, 稲垣暢也
  • Organizer: 第26回日本糖尿病・肥満動物学会学術集会
  • Place of Presentation: 愛知県産業労働センター
  • Year and Date: 2012-02-17
• [Presentation] GIP分泌抑制のインスリン分泌と高脂肪食肥満に及ぼす影響 (2011)
  • Author(s): 藤田和代, 原田範雄, 浜崎暁洋, Daniela Nasteska, 山根俊介, 城尾恵里奈, 村岡敦, 菱澤方洋, 近藤八重子, 劉喜宝, 稲垣暢也
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 札幌プリンスホテル
  • Year and Date: 20115019
• [Presentation] The Effect of High-fat Diet-induced Obesity on Secretion of Gastric Inhibitory Polypeptide from K-cells (2011)
  • Author(s): Norio Harada, Suzuki Kazuyo, Daniela Nasteska, Akihiro Hamasaki, Shunsuke Yamane, Nobuya Inagaki
  • Organizer: 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • Place of Presentation: Chiba, Japan
  • Year and Date: 2011-10-21