2011 Fiscal Year Annual Research Report
グルコース応答性MafAキナーゼの制御系からβ細胞の血糖感知システムの理解へ
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22590982
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| Research Institution | Nara Institute of Science and Technology |
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Principal Investigator |
片岡 浩介 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 准教授 (20262074)
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| Keywords | 細胞内局在 / タンパク質 / リン酸化 / 遺伝子発現制御 |
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| Research Abstract |
膵島β細胞は、血糖値維持のために他の細胞とは異なる独特のグルコース感知とシグナル伝達系を備えている。この系の破綻はβ細胞のグルコース感受性の低下(インスリン分泌低下)ひいては糖尿病発症につながるが、どのような生体分子がこの系を構成しているのかは未だによくわかっていない。キナーゼMaCK(仮称)は、既知キナーゼGSK3とともにβ細胞特異的な転写因子MafAをリン酸化する分子として申請者が発見した。MaCKは、β細胞の培養条件を高グルコースから低グルコースへと変化させると細胞内の局在が細胞質から核へと変化させる。本研究は、この現象を巡る分子機構を解明することを通じて、β細胞のグルコース感知と応答システムを理解することを目標としている。長期的にβ細胞を高グルコース条件下で培養すると、2型糖尿病における糖毒性と同様のβ細胞機能低下を引き起こすことが知られているが、昨年までに、このときにMafAのリン酸化状態が著しく低下することを見いだした。また、リン酸化の低下したMafAタンパク質は、その標的遺伝子であるインスリンのプロモーターへの結合が低下し、インスリンmRNAの発現を低下させる原因となっていることをあきらかにした。また、リン酸化の低下によってMafAの構造変換が生じ、分子内相互作用を引き起こしてDNA結合が阻害されるという新規分子機構をあきらかにし、MaCK下流の分子機構を解明することができた(論文投稿中)。また昨年度までに、β細胞においてMafAのリン酸化を低下させる小分子化合物を1種類発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
申請当初の達成目的は、MaCKの制御という「シグナルの上流」の解明であったが、今年度までにはMafAのリン酸化による活性制御という「シグナルの下流」の重要性が研究途上で大きく浮上し、学術上および研究戦略上、そちらを優先せざるを得なかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までに、MaCKの細胞内局在制御の解明に加えて、β細胞においてMafAのリン酸化を低下させる小分子化合物を1種類発見した。2型糖尿病における糖毒性・β細胞機能障害の際には、MafAのリン酸化低下が起こることはすでに別途発見している。したがって、本年度はこの阻害剤がMaCKを阻害することによってMafAのリン酸化を低下させるのかどうか、この阻害剤の暴露によってβ細胞の機能低下が生じるかなど、2型糖尿病における糖毒性との関連性を、MaCK活性と関連させつつ解明するという新しい方向性を模索することがより重要である。以上の解析と、MaCKの活性制御機構を多面的に検討し、β細胞内のグルコース感知・シグナル伝達系の理解と、その破綻の分子機構のより一層の解明を目指す。
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[Journal Article] MafB interacts with Gcm2 and regulates parathyroid hormone expression and parathyroid development2011
Author(s)
Kamitani-Kawamoto, A., M. Hamada, T. Moriguchi, M. Miyai, F. Saji, I. Hatamura, K. Nishikawa, H. Takayanagi, S. Hitoshi, K. Ikenaka, T. Hosoya, Y. Hotta, S. Takahashi, and K. Kataoka
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Journal Title
J. Bone Miner. Res
Volume: 26
Pages: 2463-2472
DOI
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