2011 Fiscal Year Annual Research Report
コアバインディングファクター白血病発症機構の解明と治療薬の開発
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22591026
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
上久保 靖彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60548527)
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| Keywords | 遺伝子 / CBF白血病 / AML1/RUNX1 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
A:マウスジェネティクスを駆使した白血病発症機構の解析
Cre Cbfb+/56M/RUNX1PM12A/PM12A(Ser249及びSer266が脱リン酸)、Cre Cbfb+/56M/RUNXPM13A/PM13A(Ser249及びSer276が脱リン酸)マウスを用いた解析
上記Cre Cbfb+/56M/RUNX1PM12A/PM12A(Ser249及びSer266が脱リン酸)、Cre Cbfb+/56M/RUNXPM13A/PM13A(Ser249及びSer276が脱リン酸化)複合マウスの白血病発症までの期間はコントロールと大きく変わらない傾向にあるが、ENUなどで付加的遺伝子異常を導入した場合は、コントロールと比べて白血病発症までの期間は延長されることから、Inv16白血病にRUNX1のリン酸化は要求されるが、複数のリン酸化部位すべてがリン酸化されていることが要求される可能性があることが判明した。
を繁殖中である。
B:CBF白血病特異的治療ターゲットの同定及びMolecular Libraryを用いた薬剤特定、ハイスループットスクリーニング系の確立
HIPK2、p300の白血病細胞増殖における機能解明
RUNX1、p300、HIPK2、MN1のノックダウンにてヒトInv16白血病細胞(ME1細胞)及びヒトAML-ETO白血病(Kasumi-1細胞)はG2/M細胞周期停止の後、細胞は分化し、アポトーシスが誘導される事を確認した。HIPK2とp300の活性化が最も細胞増殖に影響を与えることが判明した。このことからコアバインディング白血病発症機構でHIPK2、p300HAT活性が最も重要であり、HATを抑制することが治療に結びつくことが示唆されたため、HAT Inhibitorn作成と、そのHighThroughPut Screeningシステムの確立をめざし、東京大学オープンイノベーションセンターを利用した創薬の準備を完成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
マウスジェネティクスにより、研究代表者のCBF白血病発症におけるRUNX1複合体(HAT複合体)活性の重要性が完全に判明した。また創薬システムの確立も順調に進行しており、CBF白血病特異的治療薬を開発できる状態となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
HAT活性(P300及びHIPK2)がCBF白血病発症に重要であることが推測されたことから、研究代表者は7月より大阪大学医学部医学研究科遺伝子治療学教室に移籍し、HAT Inhibitor創薬を開始する。
同時にさらなく詳細の解明のため、移籍先にてInv16ノックインマウスとp300ノックアウトマウス、HIPK2ノックアウトマウスによるマウスジェネティクスを開始し、Inv16白血病を代表としたCBF白血病に重要なエピジェネティックプロファイルを同定する準備を行なう。
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Research Products
(9 results)
