2012 Fiscal Year Annual Research Report
コアバインディングファクター白血病発症機構の解明と治療薬の開発
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22591026
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
上久保 靖彦 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60548527)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | RUNX1コンプレックス / HAT / 白血病マウス |
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| Research Abstract |
A:マウスジェネティクスを駆使した白血病発症機構の解析
CBFb-MYH11コンディショナルノックインマウス及びRUNX1コンディショナルノックアウトマウスを用いた解析では、コンパウンドマウスCre Cbfb<+/56M>RUNX1<+/->複合マウスの白血病発症までの期間はCreCbfb<+/56M>RUNX1<+/+>より延長傾向にあり、。CreCbfb<+/56M>RUNX1<+/f1>複合マウスの白血病発症率は低下し、CreCbfb<+/56M>RUNX1<fl/fl>の白血病発症はなかった。Inv16白血病にRUNX1が要求されることが解明されたと考える。CBFb－MYH11のC端95aa欠損マウスを樹立したところ、急性白血病の発症はなく、成熟した好中球が増加し、MPN様病態を呈した。
B:CBF白血病特異的治療ターゲットの同定
RUNX1、HIPK2、p300、MN1、PML、MOZの白血病細胞増殖における機能解明では、RUNX1、p300、HIPK2、MN1のノックダウンにてヒトInv16白血病細胞(ME1細胞)及びヒトAML-ETO白血病(Kasumi-1細胞)はG2/M細胞周期停止の後、細胞は分化し、アポトーシスが誘導される事を確認した。HIPK2はRUNX1、p300、MOZ(HAT)リン酸化の責任因子と報告されていることから、最も細胞増殖に影響を与えることが予想されたが、HIPK2 RNAiにて予想通り強力な細胞増殖抑制が観察された。同時にRUNX1-Cbfb結合抑制剤、p300HAT抑制剤を細胞株に投与したところ、RUNX1コンプレックスの構成要素のタンパクレベルは著明に低下し、構成要素の抑制によりコンプレックスのStabilizationが低下することが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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