2010 Fiscal Year Annual Research Report
MLL-AF4白血病のS100A6分子病態と新規分子標的薬の開発
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22591051
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
猪口 孝一 日本医科大学, 医学部, 教授 (10203267)
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| Keywords | MLL/AF4 / S100A6 / FLT3ITD / FLT3-D835I / 達伝子導入マウス |
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| Research Abstract |
我々はMLL/AF4融合遺伝子(MLL/AF4cDNA)のクローニングに初めて成功し、マイクロアレイ解析とin vitro機能解析でS100A6(calcyclin)分子がMLL/AF4白血病に深く関係していることを明らかにした(Exp Hematol 2009 37:701-14)。マウス32D細胞を用いた我々のin vitro系ではbcr/ab1融合遺伝子やc-kit変異遺伝子、FLT3ITD変異遺伝子と違い、MLL/AF4融合遺伝子は単独では自立増殖能を獲得できない。MLL/AF4融合遺伝子とFLT3-D835I変異遺伝子の共発現で32D細胞は自立増殖能を初めて獲得することを明らかにした一方でMLL/AF4cDNA遺伝子導入(Tg)マウス作成にも成功し(第71回血液学会総会OS-1-3、アメリカ血液学会)、K-ras遺伝子異常の付加異常により多段階的にリンパ増殖性疾患の発症と悪性化に進展することを明らかにした(ASH2009 a3573)。MLL-AF4とFlt3TKDの両者の導入発現によって相乗的にS100A6がさらに発現を亢進させていることがわかった。このS100A6をsiRNAにて発現抑制を行うと自立増殖能は消失する。以上のことからMLL-AF4にFlt3 TKDが加わることによって、相乗的な腫瘍化能を獲得し、S100A6は機能的に腫瘍化に深く関与していることが明らかにした。S100A6がtumor necrosis factor-alphaを介してMLL/AF4分子の造白血病を促進するデーターを発見し、この点に関し精査している。
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Research Products
(5 results)
