2010 Fiscal Year Annual Research Report
メモリー細胞を標的とした移植片対宿主病の新規治療法の開発
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22591063
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
加藤 光次 九州大学, 大学病・院血液腫瘍内科, 助教 (20571764)
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| Keywords | メモリーT細胞 / GVHD / ポリコーム遺伝子 |
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| Research Abstract |
エフェクターT細胞(T_E)は、メモリー細胞として生存、持続する仕組みとして、幹細胞システムと同様のメカニズムを使っていると考えられる。幹細胞システムにおいて、メチル化を介し、stemnessの維持に重要な働きをしている遺伝子EZH2が、GVHD発症においても重要な働きをしていることを我々は報告した(Kato K et al.Biol Blood Marrow Transplant.2010)。EZH2は、GVHD発症において、中心的役割を担っているT_Eの生存(メモリーT細胞の生成)に重要な働きを果たし、難治性GVHDの原因となっている。そこで、EZH2が治療標的となりうるかどうか検証するため、GVHDマウスモデル(メジャー不適合およびマイナー不適合)を用い、EZH2を抑制する働きをもつDZNepを投与することで、GVHD発症抑制や治療効果を検討した。いずれの系においても、GVHDに対する予防および治療効果を認めた。さらに、驚くべきことに、腫瘍に対するGVL効果は維持されており、DZNep投与群のT_Eの解析から、EZH2がエフェクター関連遺伝子(IFNγ,Trail, Eomes, Tbx21など)にはあまり影響しない一方で、アポトーシス関連遺伝子(Mc1, Bcl-2, Bax, Bimなど)の制御に重要な働きをしていることを見いだした。現在、ドキシサイクリンによる制御可能なEZH2ノックダウンシステムやCD4-Cre/LoxPシステムを用いたEZH2コンディショナルノックアウトマウスを用い、より詳細なEZH2のT_E生存のメカニズムを明らかにするため、下流の転写因子群の同定、およびこれらの遺伝子の網羅的メチル化パターンを検討している。以上のようなGVHDにおけるメモリーT細胞形成過程におけるエピジェネティクスの理解は、EZH2だけではなく、より適切な新規標的治療(最大限の効果に、最小限の副作用)の開発につながると考えられる。
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[Journal Article] Notch signaling is a critical regulator of allogeneic CD4+ T cell responses mediating graft-versus-host disease.2011
Author(s)
Zhang Y, Sandy AR, Wang J, Radojcic V, Shan GT, Tran IT, Friedman A, Kato K, He S, Cui S, Hexner E, Frank DM, Emerson SG, Pear WS, Maillard I.
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Journal Title
Blood.
Volume: 117
Pages: 299-308
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High incidence of HHV6-associated encephalitis/myelitis following a second unrelated cord blood transplantation.2010
Author(s)
Mori Y, Miyamoto T, Nagafuji K, Kamezaki K, Yamamoto A, Saito N, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Abe Y, Teshima T, Akashi K.
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Journal Title
Biol Blood Marrow Transplant.
Volume: 16
Pages: 1596-1602
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] In vitro enhancing oxidative phosphorylation by rapamycin in proliferative CD8+ T cells during antigenic priming augments the generation of long-lived memory T cells in vivo2010
Author(s)
He S, Kato K, Jiang J, Wahl D, Mineishi S, Cui S, Glick G, Murasko D, Zhang Y.
Organizer
The American Association of Immunologists, Immunology 2010, 97th Annual Meeting
Place of Presentation
ボルチモア、USA
Year and Date
2010-05-09
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