2011 Fiscal Year Annual Research Report
メモリー細胞を標的とした移植片対宿主病の新規治療法の開発
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22591063
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
加藤 光次 九州大学, 大学病院・血液腫瘍内科, 助教 (20571764)
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| Keywords | メモリー細胞 / GVHD / ポリコーム遺伝子 |
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| Research Abstract |
アロ反応性エフェクターCD8陽性T細胞は、GVHDにおいて、標的臓器への組織障害の原因となり、その長期の生存持続は治療抵抗性の原因となる。一般に、これらのアロ反応性エフェクターCD8陽性T細胞(T_E)は最終分化段階であり、apoptotic induced cell death (AICD)で多くの細胞が速やかに消失するはずである。しかし、allo-HSCTにおいて、一部の細胞がメモリーT細胞として生存することで、GVHDが持続する。このメカニズムについては、来だ詳しく解明されていない。
我々は、GVHD発症時に、標的臓器を攻撃するエフェクターT細胞(T_E)は、幹細胞システムと同様のメカニズムを使い、メモリー細胞として生存、持続し、GVHDを難治性化させること、そして、幹細胞の自己複製に重要な働きをしているポリコーム遺伝子EZH2が、この難治性GVHDの発症において重要な働きをしていることを報告した(Kato K et al.Biol Blood Marrow Transplant.2010)。そこで、EZH2がGVHDの治療標的となりうるかどうか検証するため、GVHDマウスモデル(メジャー不適合およびマイナー不適合)を用い、EZH2を抑制する働きをもつDZNepを投与、GVHD発症抑制や治療効果を検討した。いずれの系においても、GVHDに対する予防および治療効果を認めた。さらに、GVL効果は維持されていた。DZNep投与群のT_Eの解析から、EZH2がエフェクター関連遺伝子(IFNγ, Trail, Eomes, Tbx21など)にはあまり影響しない一方で、アボトーシス関連遺伝子Bimの発現を上昇、T_Eをアポトーシスに導き、(GVLを保ちながら)GVHDを抑制することを示した(Kato K et al BLOOD.2012)。
難治性GVHD克服のためには、従来の単純なT細胞機能抑制に留まらず、シグナル伝達レベルでのメカニズムの理解が必要である。本研究結果は、GVHDの原因となっている分子を標的とすることで、白血病再発や感染症などの副作用を減少させ、効果的な治療法となりうることを示唆させる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EZH2を標的としたGVHD制御のメカニズムについて、明らかにでき、論文化することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ドキシサイクリンによる制御可能なEZH2ノックダウンシステムやCD4-Cre/LoxPシステムを用いたEZH2コンディショナルノックアウトマウスを用い、より詳細なEZH2のT_E生存のメカニズムを明らかにするため、下流の転写因子群の同定、およびこれらの遺伝子の網羅的メチル化パターンを検討している。以上のようなGVHDにおけるメモリーT細胞形成過程におけるエピジェネティクスの理解は、EZH2だけではなく、より適切な新規標的治療(最大限の効果に、最小限の副作用)の開発につながると考えられる。
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[Journal Article] Inhibition of histone methylation arrests ongoing graft-versus-host disease in mice by selectively inducing apoptosis of alloreactive effector T cells2012
Author(s)
He S*, Wang J*, Kato K*, Xie F, Varambally S, Mineishi S, Kuick R, Mochizuki K, Liu Y, Nieves E, Mani RS, Chinnaiyan AM, Marquez VE, Zhang Y.(*Equal contribution to this work)
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Journal Title
Blood
Volume: 119
Pages: 1274-1282
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Inhibition of histone methylation arrests ongoing graft-versus-host disease in mice by selectively inducing apoptosis of alloreactive effector T cells2011
Author(s)
He S, Wang J, Kato K, Xie F, Varambally S, Mineishi S, Kuick R, Mochizuki K, Liu Y, Nieves E, Mani RS, Chinnaiyan AM, Marquez VE, Zhang Y
Organizer
53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
Place of Presentation
米国、サンフランシスコ
Year and Date
2011-12-12
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[Presentation] A prospective feasibility trial of unrelated bone marrow transplantation with reduced intensity conditioning regimen for elderly patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)2011
Author(s)
Eto T, Choi I, Tanosaki R, Takatsuka Y, Utsunomiya A, Takemoto S, Taguchi J, Fukushima T, Kato K, Teshima T, Suehiro Y, Yamanaka T, Okamura J, Uike N
Organizer
53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology
Place of Presentation
米国、サンフランシスコ
Year and Date
2011-12-12
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[Presentation] 同種骨髄移植ドナーよりEBV初感染を来した一例2011
Author(s)
林正康, 菊繁吉謙, 加藤光次, 湯田淳一朗, 浦田真吾, 高嶋秀一郎, 竹中克斗, 谷本一樹, 岩崎浩己, 宮本敏浩, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
Organizer
第16回九州骨髄移植カンファレンス
Place of Presentation
福岡
Year and Date
2011-11-05
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[Presentation] Preemptive therapy for cytomegalovirus infection by low dose valganciclovir after allogeneic HSCT2011
Author(s)
Takenaka K, Nagafuji K, Takase K, Kamimura T, Nishi Y, Kato K, Henzan H, Ito Y, Harada N, Miyamoto T, Eto T, Akashi K, Teshima T
Organizer
第73回日本血液学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2011-10-15
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[Presentation] BK virus hemorrhagic cystitis in allo-HSCT : Is seasonal distribution caused by nosocomial infection?2011
Author(s)
Kato K, Miyamoto T, Oku S, Kuriyama T, Mori Y, Takenaka K, Harada N, Iwasaki H, Murata M, Furusho N, Shimono N, Teshima T, Hayashi J, Akashi K
Organizer
第73回日本血液学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2011-10-15
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[Presentation] Successful reduced-intensity cord blood transplantation for advanced mycosis fungoides2011
Author(s)
Nakaike N, Oku S, Kato K, Sakamoto K, Shimoji S, Kuriyama K, Mori Y, TakenakaK, Kuroiwa M, Harada N, Iwasaki H, Miyamoto T, Teshima T, Oshima K, Akashi K
Organizer
第73回日本血液学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2011-10-15
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[Presentation] 造血幹細胞移植で長期病勢コントロールが得られた腸管症関連T細胞リンパ腫2011
Author(s)
下地園子, 奥誠道, 河野健太郎, 竹中克斗, 栗山拓郎, 加藤光次, 宮本敏浩, 原田直樹, 岩崎浩己, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
Organizer
第73回日本血液学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2011-10-15
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[Presentation] Clinical impact of reduced intensity stem-cell transplantation for ATL2011
Author(s)
Ishida T, Hishizawa M, Kato K, Tanosaki R, Eto T, Miyazaki Y, Hidaka M, Sakamaki H, Morishima Y, Suzuki R, Utsunomiya A
Organizer
第73回日本血液学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2011-10-14
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[Presentation] 福岡BMTグループ(FBMTG)における悪性リンパ腫に対する自己末梢血幹細胞移植2011
Author(s)
平安山英穂, 沼田晃彦, 衛藤徹也, 大野裕樹, 上村智彦, 高瀬謙, 伊藤能清, 加藤光次, 杉尾康浩, 竹中克斗, 宮本敏浩, 原田直樹, 長藤宏司, 豊嶋崇徳, 原田実根, 赤司浩一
Organizer
第73回日本血液学会学術総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
2011-10-14
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[Presentation] 急性骨髄性白血病の初回寛解導入療法中に粟粒結核を発症し、治療に難渋した一例2011
Author(s)
林正康, 高嶋秀一郎, 加藤光次, 浦田真吾, 菊繁吉謙, 谷本一樹, 竹中克斗, 岩崎浩己, 宮本敏浩, 門脇雅子, 江里口芳裕, 下野信行, 門脇賢典, 岡村精一, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
Organizer
第1回日本血液学会九州地方会
Place of Presentation
福岡
Year and Date
2011-09-03
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[Presentation] レナリドマイドで病勢コントロールを行い、安全に移植を行えたPOEMS症候群の一例2011
Author(s)
湯田淳一朗, 菊繁吉謙, 加藤光次, 下地園子, 奥誠道, 谷本一樹, 竹中克斗, 岩崎浩己, 宮本敏浩, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
Organizer
第1回日本血液学会九州地方会
Place of Presentation
福岡
Year and Date
2011-09-03
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[Presentation] 小児発症の全身脱毛症が初発症状と考えられた成人診断の毛包向性菌状息肉症2011
Author(s)
仲池隆史, 奥誠道, 加藤光次, 坂本佳治, 下地園子, 栗山拓郎, 森康雄, 竹中克斗, 黒岩三佳, 原田直樹, 岩崎浩己, 宮本敏浩, 豊嶋崇徳, 大島孝一, 赤司浩一
Organizer
第51回日本リンパ網内系学会総会
Place of Presentation
福岡
Year and Date
2011-07-02
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