2012 Fiscal Year Annual Research Report
ＴＥＬ－ＡＭＬ１陽性白血病発症の分子機構の解明と分子標的療法の開発
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22591163
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
江口 峰斉 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (50420782)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江口 真理子 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40420781)
石井 榮一 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20176126)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | TEL/ETV6 / TEL-AML1 / ES細胞 / 造血細胞分化 / 白血病 |
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| Research Abstract |
TEL-AML1融合遺伝子による腫瘍化のメカニズムを解析するために、Chicken-beta-actin (CAG) プロモーター下にTEL-AML1融合遺伝子を発現する発現ベクターを作製し、マウスES細胞に導入し、恒常的に発現するES細胞株を樹立した。このES細胞を用いて、造血細胞の分化・増殖にこれらの遺伝子が与える影響について解析した。
TEL-AML1を発現するマウスES細胞では、分化開始6-7日後に出現するc-kit+/Sca1+の造血幹細胞を含む細胞群が減少しており、同時に造血コロニー形成能がコントロールのES細胞と比較して低下していた。また発現アレイ解析ではTEL-AML1を発現するES細胞ではAML1などの造血分化に重要な転写因子の発現が低下していた。一方E2aなどのBリンパ球への分化決定に必須な転写因子の発現は保たれており、実際OP9上でIL-7、Flt3 ligand添加下に培養することにより、B220(CD45R)陽性の幼若Bリンパ球への分化が認められた。このようにマウスES細胞を用いた系ではTEL-AML1は造血幹細胞の産生と骨髄系への分化を障害するのに対して、リンパ球系への分化能には明らかな影響を与えないことが示された。しかしながらTEL-AML1単独では、マウスES細胞を用いた実験系でも造血細胞の増殖能亢進は得られず、腫瘍化には付加異常が必要であると考えられる。
腫瘍化におけるTEL-AML1の共役因子を同定するために、TEL-AML1陽性ES細胞に二次的な遺伝子異常を導入することにより、腫瘍化能が得られるかどうかに関して検討した。レトロウイルスベクターを用いてランダムに挿入変異を導入後免疫不全マウスに移植したが、研究期間中には有意な白血病の発症は認められなかった。今後の検討課題である。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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