新しい胃癌の癌抑制遺伝子RUNX3の細胞分化・癌化機構の解明と診断・治療への応用

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22591463
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 阪倉 長平 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (10285257)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥田 司 京都府立医科大学, 医学研究科, 教授 (30291587) ; 千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
• Keywords: 胃癌 / 癌抑制遺伝子 / RUNX3

Research Abstract

前年度までのRUNX3ノックアウトマウスや胃癌臨床検体の解析結果に基づき、より詳細よRUNX3の機能解析と遺伝子診断や発癌予防・治療への応用を目指して以下を展開した。
1.胃癌発生母地、特に腸上皮化生や残胃粘膜、残胃癌でのRUNX3の発現変化の検討
2.RUNX3のSNPs(single nucleotide polymorphism)のタイピングと胃癌罹患感受性診断への応用
3.胃癌臨床検体及び周囲背景粘膜における胃癌前駆細胞のスクリーニング
4.胃癌発生リスク評価への応用・胃癌前駆細胞の探索とその追跡調査(コホート研究)
5.複数遺伝子MSPによる遺伝子診断、定量的検査の自動化・血清診断への応用
6.ラット・マウス化学発癌モデルを用いたRUNX3遺伝子発現誘導による発癌予防実験
7.各種悪性腫瘍におけるRUNX3の放射線や抗がん剤感受性への関連の検討
既に我々は、胃癌前駆細胞のマーカーを数種類同定しており、早期多発胃癌切除標本の背景粘膜において胃癌前駆細胞を探索しつつある。また新しいHDAC阻害剤FK228やSAHAなどが開発され臨床応用されつつある。我々はこれらの薬剤がRUNX3を発現誘導し、マウス化学発癌モデルにて発癌抑制効果を示すことを確認しており、RUNX3を分子標的とした発癌予防や癌治療に応用しうると考えている。さらにRUNX3はTGFβ依存性アポプトーシスに重要な役割を果たしており、放射線化学療法の感受性に関与していることが明らかになった(Oncogene,Sakakura et al., 2007)。また我々はRUNX3ノックアウトマウスとAPCノックアウトマウスの掛け合せにより大腸病変の発生を確認している。大腸癌の発癌シグナル伝達系(Wntシグナル系)とRUNX3-TGFβシグナル伝達系のオーバーラップする分子も同定されており、今後更なる発展が期待しうる。我々は日立ソフトLuminexシステムにより、多数の検体における複数遺伝子のメチル化を定量的に短時間で測定しうる迅速血清診断システムを確立し、実地臨床に応用しつつある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

RUNX3が消化管上皮の幹細胞や間葉系細胞で機能していることがより明らかになりつつある。

Strategy for Future Research Activity

RUNX3の発現調節や癌化への関与は複雑であり、micro RNAによる発現調節の可能性も指摘されている。
これらに関してより詳細な解析が必要であると考えられる

Research Products

• [Journal Article] Expression of Cancer Stem Cell Markers CD133 and CD44 in Locoregional Recurrence of Rectal Cancer (2011)
  • Author(s): T. Nagata, C. Sakakura, S. Komiyama, A. Miyashita, M. Nishio, Y. Murayama, S. Komatsu, A. Shiozaki, Y. Kuriu, H. Ikoma, M. Nakanishi, D. Ichikawa, H. Fujiwara, K. Okamoto, T. Ochiai, Y. Kokuba, T. Sonoyama and E. Otsuji
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 31 Pages: 495-500
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] REGIV as a potential biomarker for peritoneal dissemination in gastric adenocarcinoma (2011)
  • Author(s): Moon JH, Fujiwara Y, Nakamura Y, Okada K, Hanada H, Sakakura C, Takiguchi S, Nakajima K, Miyata H, Yamasaki M, Kurokawa Y, Mori M, Doki Y
  • Journal Title: J Surg Oncol Volume: 10
  • DOI: 21780125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] OSNA-based novel molecular testing for lymph node metastases in colorectal cancer patients : results from a multicenter clinical performance study in Japan (2011)
  • Author(s): Yamamoto H, Sekimoto M, Oya M, Yamamoto N, Konishi F, Sasaki J, Yamada S, Taniyama K, Tominaga H, Tsujimoto M, Akamatsu H, Yanagisawa A, Sakakura C, Kato Y, Matsuura N
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 18 Pages: 1891-1898
  • DOI: 21290195
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 直腸癌術後合併症の検討と対策:DST吻合における縫合不全危険因子の検討とその対策 (2011)
  • Author(s): 阪倉長平
  • Organizer: 第66回日本消化器外科学会
  • Place of Presentation: 名古屋(シンポジウム)
  • Year and Date: 20110713-20110715