2012 Fiscal Year Annual Research Report
耐性機序を克服する新規抗癌剤ニュージェムシタビンの開発
Project/Area Number |
22591512
|
Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
砂村 眞琴 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (10201584)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀井 明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40249983)
|
Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
|
Keywords | 膵がん / ジェムシタビン / DCK / S100A4 / 薬剤耐性 |
Research Abstract |
膵がんの化学療法ではGemcitabine(以下GEMと略記)に勝るものは現時点では報告されていない。本薬剤の登場により、膵癌患者の治療成績は改善したが、それでも長期生存例を生み出すには至っていない。これまでのゲノム解析・プロテオミクス解析などにより、GEMの薬剤耐性機序としてトランスポーターが重要である可能性が示唆されてきた。そこで、トランスポーターに影響を受けずに癌細胞内へ移行でき、癌細胞内で容易に活性型となる特徴を有する。New-GEMの試作を試みたが、薬効的にはあまり良いものを作り出すことができなかった。同時に、GEMによる治療を困難にする原因として重要な獲得耐性について検討を加えた。その第一歩として、GEM耐性の膵癌細胞株3種類(GEM感受性が高いもの、中等度のもの、低いもの)、ならびに胃癌、大腸癌、胆管癌細胞株一つずつの合計6細胞株から耐性細胞株を樹立し、耐性の分子機構を解析した。質量分析ではGEMの細胞内取り込み、細胞外への代謝産物の排出は極めて迅速であったが、細胞内で活性化させる際のkey enzymeであるdeoxycytidine kinase(DCK)の不活性化変異が5/6(83%)の耐性株においてDCKの不活性化が関わっていることが判明した。 S100A4の発現とGEM投与による予後との相関が報告されているため、S100A4について解析したところ、強制発現させると運動能の亢進が見られた。臨床検体で調べると、特に神経浸潤と高発現が相関を示した。しかし、薬剤感受性との関連は見られなかった。
|
Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
[Journal Article] The expression of S100A4 in human pancreatic cancer is associated with invasion2013
Author(s)
Tsukamoto N, Egawa S, Akada M, Abe K, Saiki Y, Yamamura A, Motoi F, Abe H, Hayashi H, Ishida K, Moriya T, Gu Z, Sunamura M, Unno M, Horii A. et al.
-
Journal Title
Pancreas
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] S100A4, frequently overexpressed in various human cancers, accelerates cell motility in pancreatic cancercells2012
Author(s)
Sekine H, Chen N, Sato K, Saiki Y, Yoshino Y, Umetsu Y, Jin G, Nagase H, Gu Z, Fukushige S, Sunamura M, Horii A.
-
Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 429
Pages: 214-219
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] miR-34a is downregulated in cis-diamminedichloroplatinum treated sinonasal squamous cell carcinoma patients with poor prognosis2012
Author(s)
Ogawa T, Saiki Y, Shiga K, Chen N, Fukushige S, Sunamura M, Nagase H, Hashimoto S, Matsuura K, Saijo S, Kobayashi T, Horii A.
-
Journal Title
Cancer Sci
Volume: 103
Pages: 1737-1743
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] DCK is frequently inactivated in acquired gemcitabine-resistant human cancer cells2012
Author(s)
Saiki Y, Yoshino Y, Fujimura H, Manabe T, Kudo Y, Shimada M, Mano N, Nakano T, Lee Y, Shimizu S, Oba S, Fujiwara S, Shimizu H, Chen N, Nezhad ZK, Jin G, Fukushige S, Sunamura M, Ishida M, Motoi F, Egawa S, Unno M, Horii A.
-
Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 421
Pages: 98-104
DOI
Peer Reviewed
-
-