悪性神経膠腫に対する新規抗EGFR抗体・抗癌剤併用による治療法の開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22591618
• Research Institution: Kyorin University
• Principal Investigator: 永根 基雄 杏林大学, 医学部, 准教授 (60327468)
• Keywords: 神経膠腫 / EGFR / モノクローナル抗体 / 分子標的治療薬 / 化学療法 / シグナル伝達阻害 / EGVFvIII / Akt

Research Abstract

悪性神経膠腫(glioma)における新規抗EGFRモノクローナル抗体であるnimotuzumab(Nimo)の治療的効果を検証するため、以下の実験を行った。1)in vitroでのnimotuzumab(Nimo)の抗腫瘍効果を評価する目的で、EGFRを高発現するヒトglioma細胞株、特にwild type(wt)EGFR及びmutant EGFR(ΔEGFR、あるいはEGFRvIII)を強制発現する細胞株の中で、良好なtumorigenicityを示すU87MG系細胞株とLNZ308系細胞株を使用した。In vitroでのこれらの細胞に対する抗腫瘍効果を、MTTアッセイならびにコロニー形成能アッセイを用いて検討した。Nimo単独、或いはNimo + temozolomide(TMZ)の併用療法とも、無治療或いはTMZ単独療法を上回る細胞傷害性効果は明確には認められなかった。2)これらの腫瘍細胞のマウス腫瘍モデルを用いて、Nimo並びにNimo + TMZ併用療法のin vivoにおける抗腫瘍効果の評価を行った。まず、皮下腫瘍モデルを用いて、マウスをvehicles(コントロール)、Nimo単独、TMZ単独、Nimo + TMZ併用の4群に分けて治療を行った。Nimo単独では腫瘍増殖抑制効果は乏しかったが、Nimo + TMZ併用療法は、有意にTMZ単独と比較し腫瘍増殖抑制効果が認められた。さらに、マウス脳腫瘍モデルを作成し、同様の4群の治療を行った。その結果、Nimo単独治療では、マウスの生存期間の延長効果は乏しかったが、Nimo + TMZ併用療法では、有意にTMZ単独治療より生存期間の延長が認められ、NimoによるTMZ治療効果への相乗効果が認められた。3)現在、in vivoで認められたNimo + TMZ併用療法の治療効果において、標的としているEGFRのリン酸化ならびに腫瘍の増殖能・細胞死の評価を行っている。4)さらに、これらの治療の後に再度増大してきた腫瘍から、培養腫瘍細胞を再確立し、それらの細胞(escapers)と元のU87.ΔEGFR細胞とにTMZ感受性の差異が出現していないかを検討している.

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究で使用している抗EGFRモノクローナル抗体であるNimotuzumabは、EGFRに対するaffinityが低く、それだけ直接的なEGFR阻害作用が弱いものと考えられている。In vitroでのglioma細胞に対する細胞傷害作用を明確に示すことが各種アッセイや培養条件下でもこれまでのところ困難であったことが主因である。

Strategy for Future Research Activity

しかしながら、より重要であるin vivo(マウス造腫瘍モデル)において、Nimo治療は現在の悪性gliomaに対する標準治療薬であるTMZと併用することで、TMZ単独治療に比べ有意に腫瘍の増殖を抑制し、マウスの生存期間の延長効果が認められている。現在、この効果を支持する分子機構の検討を進めている。また同時に、治療後に再燃増大した腫瘍から、新たに細胞株を樹立し、本治療に対する耐性を獲得したメカニズムを解明する実験を進めている。

Research Products

• [Journal Article] ATP-binding cassette transporters in primary central nervous system lymphoma ; decreased expression of MDR1 P-glycoprotein and breast cancer resistance protein in tumor capillary endothelial cells (2011)
  • Author(s): Sakata S, Fujiwara M, Ohtsuka K, Kamma H, Nagane M, Sakamoto A, Fujioka Y
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 25 Pages: 333-339
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SHP-2/PTPN11 mediates gliomagenesis driven by PDGFRA and Ink4a/Arf aberrations in mice and humans (2011)
  • Author(s): Liu K-W, Feng H, Bachoo R, Kazlauskas A, Smith EM, Symes K, Hamilton RL, Nagane M, Nishikawa R, Hu B, Cheng S-Y
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 121 Pages: 905-917
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 高齢者初発膠芽腫に対する放射線化学療法の治療成績と因子解析 (2011)
  • Author(s): 永根基雄, 小林啓一, 林基高, 清水早紀, 塩川芳昭
  • Journal Title: Geriatric Neurosurgery Volume: 23 Pages: 3-11
• [Journal Article] Multidisciplinary progress in neuro-oncology 2010 (2011)
  • Author(s): Nagane M
  • Journal Title: Lancet Neurol Volume: 10 Pages: 18-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recent progress in Neuro-oncology (2011)
  • Author(s): Nagane, M
  • Journal Title: J Jpn S Clin Oncol Volume: 46 Pages: 1344-1347
• [Presentation] Predictive value of mean apparent diffusion coefficient value for responsiveness of temozolomide-refractory malignant glioma to bevacizumab (2011)
  • Author(s): Motoo Nagane, Keiichi Kobayashi, Masaki Tanaka, Kazuhiro Tsuchiya, Yoshiaki Shiokawa
  • Organizer: The 16th Annual Meeting of the Society for Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Anaheim, CA, U.S.A
  • Year and Date: 20111118-20111121
• [Presentation] Antiangiogenic therapy for recurrent malignant glioma by bevacizumab monotherapy---Efficacy and future prospective--- (2011)
  • Author(s): Motoo Nagane, Keiichi Kobayashi, Masaki Tanaka, Kazuhiro Tsuchiya, Yukiko Shishido-Hara, Yoshiaki Shiokawa
  • Organizer: 29^<th> Annual Meeting of Japan Society for Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: Gero, Gifu, Japan
  • Year and Date: 2011-11-27
• [Presentation] Prognostic factors and targeted therapy for malignant glioma (2011)
  • Author(s): Motoo Nagane
  • Organizer: 24^<th> International Cancer Research Symposium
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-24
• [Presentation] 神経膠腫の分子マーカー・予後因子と標的治療 (2011)
  • Author(s): 永根基雄
  • Organizer: 第42回埼玉脳腫瘍病理懇話会
  • Place of Presentation: 大宮(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-16
• [Presentation] 再発悪性神経膠腫を対象としたベバシズマブの多施設共同第II相臨床試験 (2011)
  • Author(s): 永根基雄, 西川亮, 成田善孝, 倉津純一, 小林浩之, 杉山一彦, 青木友和, 篠浦伸禎, 高野晋吾, 岡田和喜, 松谷雅生
  • Organizer: 第49回日本癌治療学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2011-10-29
• [Presentation] JSCO University 2011.-Central Nervous System Tumor-Year in Review : Japan (2011)
  • Author(s): 永根基雄
  • Organizer: 第49回日本癌治療学会
  • Place of Presentation: 名古屋(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-28
• [Presentation] 再発悪性神経膠腫に対する血管新生標的治療:ベバシツマブ単独療法の効果と問題点 (2011)
  • Author(s): 永根基雄, 小林啓一, 田中雅樹, 土屋一洋, 原由紀子, 塩川芳昭
  • Organizer: 第70回日本脳神経外科学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-10-12
• [Presentation] Gliomaの分子遺伝子学の最新知見 (2011)
  • Author(s): 永根基雄
  • Organizer: 脳腫瘍レビュー'11
  • Place of Presentation: 千代田区,東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-02
• [Presentation] Predictive value of mean apparent diffusion co-efficient value for responsiveness of temozolomide-refractory malignant glioma to bevacizumab (2011)
  • Author(s): Motoo Nagane, Keiichi Kobayashi, Masaki Tanaka, Kazuhiro Tsuchiya, Yoshiaki Shiokawa
  • Organizer: 2011 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology
  • Place of Presentation: Chicago, IL
  • Year and Date: 2011-06-04
• [Presentation] 悪性脳腫瘍における予後因子と標的治療 (2011)
  • Author(s): 永根基雄
  • Organizer: 第29回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: 船堀,東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] Glioblastoma治療の進歩 (2011)
  • Author(s): 永根基雄
  • Organizer: 第29回日本脳腫瘍病理学会
  • Place of Presentation: 船堀,東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] 悪性脳腫瘍に対する化学療法の進歩-TemozolomideとMGMTを中心に- (2011)
  • Author(s): 永根基雄
  • Organizer: 大塚製薬学術講演会
  • Place of Presentation: 中央区,東京都(招待講演)
  • Year and Date: 2011-04-21
• [Book] Annual Review神経2011 (2011)
  • Author(s): 永根基雄
  • Total Pages: 194-203
  • Publisher: 中外医学社