2011 Fiscal Year Annual Research Report
前立腺癌におけるアンドロゲン受容体の分子調節機構の解明と治療標的分子の同定
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22591769
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
横溝 晃 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60346781)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
黒岩 顕太郎 九州大学, 大学病院, 講師 (90403964)
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| Keywords | 前立腺癌 / アンドロゲン受容体 / 酸化ストレス / 去勢治療 |
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| Research Abstract |
前立腺癌におけるアンドロゲン受容体(Androgen receptor :AR )の機能解析は、ホルモン治療(Androgen deprivation therapy : ADT)に抵抗性となる、いわゆる去勢抵抗性前立腺癌(castration resistant prostatecancer : CRPC)の病態を明らかにする上で最も重要な研究課題である。
(1)Peroxiredoxin2におけるARの発現誘導の分子機序
前立腺癌細胞株において、ADTにより、細胞内酸化ストレスが増加し、これがCRPCに至る原因の一つであることを昨年報告した。今回、細胞内の主要な酸化物質であるPeroxiredoxin familyの中で、Peroxiredoxin2がCRPC株で過剰発現し、これがARの活性を上昇させアンドロゲン感受性を増加させていることを明らかにした。さらに、Peroxiredoxin2は細胞質ではAR活性を高めるのに対し、核内ではAR活性を低下させるという2面性があることが判明した。CRPC細胞では、Peroxiredoxin2は核内で減少する一方、細胞質で増加しており、これがCRPC形質の獲得の機序であることを明らかにした(Free Radic Biol Med 51:78-87, 2011)。
(2)転写因子YB-1とCRPCとの関連について
我々は、ストレス応答性の転写因子であるYB-1が、CRPC株で高発現し、前立腺全摘標本の免疫組織学的検討で高いグリソンスコアと相関する事が明らかにした。さらに、YB-1はARの発現を誘導することで、CRPCの形質を獲得していることを明らかとし、YB-1がCRPC治療における新たな標的分子となることを報告した(Endocr Relat Cancer 2011)。
(3)CRPCにおけるprotein kinase A (PKA)の活性化とそめ機序
PKAは様々な正常細胞や癌細胞において分化増殖に関わる重要なmediatorであるが、我々は、まずCRPC株で、PKAが活性化していることを見い出した。PKAはcAMPにより活性化されるが、phosphodiesterase 4B (PDE4B)はcAMPを加水分解するため、PDE4Bの低下がPKAの活性化に関与すると考えられている。我々は、CRPCへと進展する分子機序の一つとして、酸化ストレスによりPDE4Bの発現が低下し、その結果PKAが活性化されることを明らかにした(Prostate 2011)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
計画通り、研究を推進できている。研究内容は、H22年、H23年の2年間で、9篇の英文論文として、査読のある国際的学術雑誌に原著論文として受理されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も、予定通り研究を推進する。培養細胞のみではなく、アニマルモデルや臨床検体を使い、より実臨床に応用できるトランスレーショナルリサーチに発展させたい。
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