2011 Fiscal Year Annual Research Report
卵巣癌に対するS100A4を標的とした新しい治療薬の開発
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22591850
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
堀内 晶子 信州大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80334895)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊地 範彦 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (50447728)
布施谷 千穂 信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (50447736)
塩沢 丹里 信州大学, 医学部, 教授 (20235493)
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| Keywords | 卵巣癌 / 分子標的薬 / S100A4 |
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| Research Abstract |
我々はこれまで卵巣癌の播種性転移の過程を微小環境の観点から検討しS100A4発現は卵巣癌播種性転移にきわめて重要なシグナルを司ることを見出した。このことから、本研究では、S100A4発現亢進機序の解明、およびS100A4を抑制する治療法を開発することを目的とする。S100A4発現亢進機序としては、これまでの検討から、S100A4遺伝子のpromoterからintron領域の-45から+248領域が転写に重要であり、低酸素下で転写活性が亢進するとともに浸潤能が亢進すること、同領域内に存在する2個のHypoxia Response Element(以下HRE)のうちHRE1とHIF-1αの結合が低酸素下で増強することから、S100A4の発現亢進に細胞のおかれた微小環境が影響していると考えられる。
次にS100A4発現を抑制する治療法開発にむけ、平成23年度は、S100A4発現抑制物質の探索を開始した。このために、S100A4プロモーター下にLuciferaseを発現するレポータープラスミドpGL4/Neo/S100A4を作成し、安定発現クローンA2780-LS100を樹立した。樹立した細胞株を用いて10000種化合物を含む化合物ライブラリー(DIVERSet,Chembridge社)を用い、S100A4転写抑制作用が最も強い薬剤のスクリーニング行った。検証実験も行った結果、これまでに6種の薬剤が有意にS100A4転写活性を抑制することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
S100A4発現機序において低酸素環境がepigeneticな変化を誘導しながら発現を増強することを見出した。また、S100A4発現抑制物質の候補も抽出でき、概ね当初の計画の通りに研究が進行している。成果報告できるほどではないが、同定した物質のin vivoでの抗腫瘍効果検討も進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、同定したS100A4発現抑制薬剤が、実際に複数の卵巣癌細胞株でS100A4発現を抑制するか確認していく。また、in vitroにおける同定した薬剤の抗腫瘍効果、浸潤抑制作用等について検討する。さらにマウス腹腔内播種モデルを用いて、同定した薬剤の抗腫瘍効果や安全性の検討を進める。さらに抗がん剤など他の薬剤との併用効果も確認する。
研究遂行上、現時点で大きな問題は特にない。
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