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2011 Fiscal Year Annual Research Report

核内受容体PXRを標的とした卵巣癌抗癌剤耐性克服への分子内分泌学的治療戦略

Research Project

Project/Area Number 22591856
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

増山 寿  岡山大学, 大学病院, 准教授 (30314678)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 平松 祐司  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (80218817)
Keywords卵巣癌 / 薬物耐性 / 核内受容体
Research Abstract

卵巣癌はその解剖学的位置から症状が発現し難く進行した状態で発見されるため,治療は手術療法に化学療法が併用されることが多い.様々な抗癌剤が開発され初期治療効果は挙がっているが薬物耐性を引き起こし再発,転移する症例は減少しておらず,未だ5年生存率は約40%である.
我々はこれまでに子宮内膜癌において抗癌剤cisplatinやpaclitaxelは核内受容体Pregnane X Receptor(PXR)のリガンドとなり薬物耐性因子(MDR1)を誘導すること,PXR発現を抑制するとcisplatinやpaclitaxel投与によりMDR1発現が誘導されず薬剤の癌細胞への効果が促進されるさとから,PXR-MDR経路を抑制することは薬物耐性を克服する一つの方法と考えられることを報告してきた.本研究では,予後の悪い卵巣癌でのPXRを介した薬物代謝調節機構を解明し,薬物耐性を抑制する遺伝子治療法の開発へと研究を進めていくことを目的としている.
平成23年度は、まず薬物耐性卵巣癌細胞を用いて薬物代謝、耐性制御機構におけるPXRの関与について研究を進めた.次にsiRNAを用いたPXR発現抑制による薬剤代謝や耐性への影響を検討した.異なる組織型由来の卵巣癌細胞におけるPXRおよびCYP3A4やMDR1の発現を検討したところ、抗癌剤cosplatinやpaclitaxelはMDRの発現を誘導し、細胞腫により誘導能は異なっていた.細胞増殖への影響もPXRの発現量や細胞腫により相違を認めた.RNA干渉法を用いてPXR発現を抑制することによりcisplatinやpaclitaxel投与によりMDR1の発現が誘導されず,薬剤の卵巣癌細胞への効果が促進された.
以上よりPXR-CYP3A4/MDR1経路はin vitro実験においても卵巣癌細胞で組織型や薬物耐性の有無などで異なった発現を認め、PXRを抑制することにより抗癌剤の効果が促進されたことから、薬物耐性の治療標的となり得ると考えられた.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね申請時の研究計画書に記載されたスケジュール通りに進展しているため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き研究計画に沿って粛々と研究を進める予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2012 2011

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] The Correlation of Maternal Uric Acid Concentration with Small for Gestational Age Fetus in Normotensive Pregnant Women2012

    • Author(s)
      Y. Akahori, H. Masuyama, Y. Hiramatsu
    • Journal Title

      Gynecol Obstet Invest

      Volume: 73 Pages: 162-167

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Treatment with a constitutive androstane receptor ligand ameliorates the signs of preeclampsia in high-fat diet-induced obese pregnant mice2012

    • Author(s)
      H. Masuyama, Y. Hiramatsu
    • Journal Title

      Mol Cell Endocrinol

      Volume: 348 Pages: 120-127

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potential interaction of brain natriuretic peptide with hyperadiponectinemia in preeclampsia2012

    • Author(s)
      H.Masuyama, E.Nobumoto, S.Inoue, Y.Hiramatsu
    • Journal Title

      Am J Physiol Endocrinol Metab

      Volume: 302 Pages: 687-693

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00548.2011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Potential Role of Estradiol and Progesterone in Insulin Resistance through Constitutive Androstane Receptor2011

    • Author(s)
      H. Masuyama, Y. Hiramatsu
    • Journal Title

      J Mol Endocrinol

      Volume: 47 Pages: 229-239

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of intermittent high glucose on BeWo choriocarcinoma cells in culture2011

    • Author(s)
      A. Masumoto, N. Takamoto, H. Masuyama, Y. Akahori, S. Inoue, Y. Hiramatsu
    • Journal Title

      J Obstet Gynecol Res

      Volume: 37 Pages: 1365-1375

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in preeclampsia2011

    • Author(s)
      H.Masuyama, S.Inoue, Y.Hiramatsu
    • Journal Title

      Endocrine J

      Volume: 58 Pages: 47-53

    • DOI

      10.1507/endocrj.K10E-288

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] アディポサイトカインとインスリン抵抗性2011

    • Author(s)
      増山寿, 平松祐司
    • Journal Title

      月刊糖尿病

      Volume: 3 Pages: 44-50

  • [Journal Article] 胎盤由来のプロラクチン2011

    • Author(s)
      沖本直輝, 舛本明生, 増山寿, 平松祐司
    • Journal Title

      HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY

      Volume: 18 Pages: 39-45

  • [Presentation] ワークショップ生涯研修プロクグラ:クリニカルディベート(2)挙児希望漿膜下子宮筋腫の管理(4)待機の立場に立って2011

    • Author(s)
      増山寿
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場
    • Year and Date
      2011-08-30
  • [Presentation] 妊娠中のインスリン抵抗性亢進への核内受容体Constitutive androstane receptorの関与2011

    • Author(s)
      増山寿、平松祐司
    • Organizer
      第63回日本産科婦人科学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場
    • Year and Date
      2011-08-30
  • [Presentation] 妊娠中のインスリン抵抗性-耐糖能異常,妊娠高血圧症候群の病態への関与と新たな治療標的の検討2011

    • Author(s)
      増山寿
    • Organizer
      第317回大阪大学臨床栄養研究会
    • Place of Presentation
      大阪大学
    • Year and Date
      2011-05-09
  • [Presentation] シンポジワム核内受容体と内分泌代謝疾患Update「産婦人科疾患と核内Xenobiotics受容体」2011

    • Author(s)
      増山寿, 平松祐司
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2011-04-21
  • [Presentation] 核内受谷体Constitutive androstane receptorの妊娠中のインスリン抵抗性亢進への関与2011

    • Author(s)
      増山寿, 平松祐司
    • Organizer
      第84回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      2011-04-21
  • [Book] 平成23年度安心こども基金地域子育て創生事業安心すこやか産後の早期サポート事業報告書2012

    • Author(s)
      山上誠二、高馬章江、岡本真由美、安川純代、増山寿, 他
    • Total Pages
      35
    • Publisher
      岡山大学

URL: 

Published: 2013-06-26  

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