2010 Fiscal Year Annual Research Report
酸化ストレスをターゲットにした卵巣明細胞腺癌の治療戦略
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22591862
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
吉田 昭三 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (40347555)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 浩 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330)
大井 豪一 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (10283368)
山田 嘉彦 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (80275346)
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| Keywords | 卵巣明細胞腺癌 / HNF-1beta / chk1 / 細胞周期 / ノックダウン / Bleomycin / sn38 / チェックポイント機構 |
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| Research Abstract |
卵巣明細胞腺癌株であるTUOC1にプラスミドを導入しHNF-1betaを安定的にノックダウンした細胞株を作成した。また、明細胞腺癌株であるにも関わらずHNF-1betaを発現していないES2株にプラスミドを導入し、HNF-1betaを安定的に過剰発現する細胞株を得た。この両細胞株を使用しHNF-1beta発現の有無による形質の変化を詳細に調べたところ、細胞周期に変化が生じていることを発見した。HNF-1beta(+)群では常にG2/M期集団がHNF-1beta(-)群より多い傾向を認めた。これはHNF-1betaの発現によりG2/M期に留まる細胞数の増加を意味し、G2/M期チェックポイント機構にHNF-1betaがなんらかの影響を及ぼしている可能性があると考えられた。さらにDNA損傷をきたす抗癌剤を添加したところこの変化は際立って観察された。HNF-1beta(+)群では、G2期作動薬であるBleomycinの添加によりG2/M arrestの持続を認め、S期作動薬であるsn38の添加によりG1/S arrestの持続を認めた。
HNF-1betaがDNA損傷のチェックポイント機構を制御している可能性が考えられたため、これらのタンパクを網羅的に調べた結果、DNA損傷のセンサーであるATMや遺伝子修復に関与するBRCA、チェックポイントタンパクのchk1、chk2のリン酸化に変化が生じていた。DNA損傷のチェックポイントは発癌から抗癌剤抵抗性まで癌細胞の特性を決める大きな要素である。つまりHNF-1betaが発癌や抗癌剤抵抗性に関与している可能性が示された。
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