2011 Fiscal Year Annual Research Report
ジェネティックエビデンスに基づいたNFーκB阻害によるBMP誘導性骨形成の促進
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22592042
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| Research Institution | Kyushu Dental College |
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Principal Investigator |
張 皿 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (00326472)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松尾 拡 九州歯科大学, 歯学部, 准教授 (70238971)
自見 英治郎 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (40276598)
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| Keywords | NF-κB / 骨芽細胞 / BMP |
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| Research Abstract |
我々はこれまでにNF-κBの非古典的経路に重要なp100からp52へのプロセシングに関わるNIK(NF-κB inducing kinase)遺伝子に機能欠損型の点変異を有するaly/alyマウスでは骨吸収の低下と骨形成の亢進を伴う大理石骨病を呈することを報告した。そこで本研究ではaly/alyマウス由来の初代骨芽細胞を用いてNF-κBの非古典的経路による骨芽細胞分化における役割について検討した。aly/alyマウスおよび野生型マウス由来骨芽細胞をβグリセロリン酸およびアスコルビン酸で刺激すると、aly/alyマウス由来の骨芽細胞ではアルカリフォスファターゼ(ALP)活性および石化化が亢進した。同様にBMP-2で刺激すると、aly/alyマウス由来の骨芽細胞でALP活性およびSmad1/5/8のリン酸化が亢進した。aly/alyマウスおよび野生型マウス背部筋膜下にBMP-2含有コラーゲンペレットを埋入するとaly/alyマウスでは野生型マウスと比較して海綿骨の充実した異所性骨が誘導され、その骨密度も高かった。次に、プロセシングの起きないp100ΔGRRをNfkb2欠損マウス由来の骨芽細胞に遺伝子導入すると、ALP活性およびSmad1/5/8のリン酸化が亢進したが、p52を遺伝子導入すると、どちらも抑制された。また、p52だけが存在するp100欠損マウス由来の骨芽細胞ではp52を遺伝子導入した場合と同様に、ALP活性およびSmad1/5/8のリン酸化が抑制された。p100ΔGRRをBMP受容体ALK2と共発現するとALK2の発現が上昇し、p52をALK2と共発現するとALK2の発現が減少した。以上の結果より、NF-κBの非古典的経路がBMP受容体の発現量を調節することにより骨形成を制御することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
最終年度に研究成果を発表する予定であったが、2年目で論文を発表することができたことに関しては、当初の計画以上に進んでいる。しかし、NKを標的とした阻害剤の開発に関しては、まだ具体的な方略が進んでいない。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度はNKを標的とした阻害剤の開発に力を注ぐ予定である。MKとIKKαの会合部位の同定または、p100のプロセシング部位を標的とした阻害剤を作製するか、基礎実験のデータを集積する予定である。
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[Journal Article] Accumulation of p100, a precursor of NF-κB2, enhances osteoblastic differentiation in vitro and bone formation in vivo in aly/aly mice2012
Author(s)
Seo Y, Fukushima H, Maruyama T, Nakao Kuroishi K, Osawa K, Nagano K, Aoki K, Weih F, Doi T, Zhang M, Ohya K, Katagiri X Hosokawa R, Jimi E
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Journal Title
Mol Endocrinol
Volume: 407
Pages: 414-422
Peer Reviewed
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