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2010 Fiscal Year Annual Research Report

筋ジストロフィーにおけるスプライシング異常機構の解析と治療への応用

Research Project

Project/Area Number 22603002
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

片岡 直行  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特任講師 (60346062)

Keywordsジストロフィン / 筋ジストロフィー / スプライシング / 低分子化合物
Research Abstract

本研究では、筋ジストロフィー患者に見出されたジストロフィン遺伝子第31エクソン変異とそれに伴うスプライシング異常の解析を通して、筋肉におけるスプライシング調節機構の解明を目指します。
また、そのような異常スプライシングを是正する低分子化合物のスクリーニングを行うことで、現在治療法がない筋ジストロフィーについて、スプライシング変異を持った患者の治療薬開発につなげたいと考えています。
この患者では、その変異のため機能のある蛋白質ができないと予想されましたが、患者組織を用いた免疫染色像より、ジストロフィン蛋白質がある程度発現しているのが観察されました。そこでRNAを解析したところ、変異を持った第31エクソンを含むmRNAの他に、このエクソンを含まないmRNAが発現していることが明らかになりました。そこでこの患者にみられる変異は、第31エクソン内のExonic Sphcing Enhancer(ESE)が活性を失い、エクソンとして認識されない結果、とばされるものと考えられました。このことを詳細に解析するため、第31エクソン付近の配列を別のレポーター遺伝子コンストラクト中に挿入し、同様のエクソンがとばされる現象がみられるかどうかを検討しました。その結果、HeLa細胞内においても、変異を持った第31エクソンがとばされるのが観察されました。また、ESEに結合する因子としてSRp30cを同定し、患者の持つ変異がこの蛋白質の結合を阻害し、代わりにhnRNPA1蛋白質の結合を強めることでエクソンとしての認識を弱めていることを見出しました。

  • Research Products

    (2 results)

All 2010

All Presentation (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Presentation] Chemical treatment of muscular dystrophy that enhances skipping of the mutated exon in the dystrophin gene2010

    • Author(s)
      Kataoka, N., et al.
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Asia Conferences "RNA Biology"
    • Place of Presentation
      Suzhou, China
    • Year and Date
      2010-11-01
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 遺伝性疾患の予防・改善剤2010

    • Inventor(s)
      萩原正敏、片岡直行、松尾雅文、西田篤史
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人東京医科歯科大学、国立大学法人神戸大学
    • Industrial Property Number
      特許,特願2010-14669
    • Filing Date
      2010-06-28

URL: 

Published: 2012-07-19  

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