エピジェネティックスの視点から見たATRシグナル欠損症の病態解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22651018
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮本 達雄 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (40452627)
• Keywords: エピジェネティックス / 染色体 / ATR / ヒストン / クロマチン

Research Abstract

ゲノム染色体は、遺伝情報だけでは規定できないエピジェネティックスな制御を受けている。近年の目覚ましい研究進展により、ヒストンのリン酸化やアセチル化など多様な翻訳後修飾の実体力明らかになり、エピジェネティックスによるゲノム制御の解明が進められてきている。さらに翻訳後修飾の一部がDNA修復に重要な役割を果たすことが明らかとなり注目を集めている。
最近、ATRの主要なエフェクター分子であるChk1がヒストンH3のThr11をリン酸化してクロマチンを制御することが報告された。また、DNA損傷時にはChk1がリン酸化され、クロマチンから遊離することでヒストンH3が脱リン酸化される。この研究成果により、ATRシグナル経路の先天的欠損症が、ヒストン修飾に異常を持つ「クロマチン病」である可能性が示唆された。本研究では、この点を明らかにするために、ATRシグナルに異常を持つ患者細胞(ATRセッケル症候群およびPCNTセッケル症候群)を用いて、Chk1とヒストンH3のリン酸化状態を、種々のDNA損傷状態の前後で検討した。
まずATRシグナル欠損症の細胞が、ハイドロキシウレア処理または紫外線を照射しても、Chk1のリン酸化とヒストンH3の脱リン酸化が起こらないことを確認した。次に、定常状態(DNA非損傷時)で、ATRシグナル欠損症のヒストンH3リン酸化レベルを正常細胞と比較検討した。その結果、ATRセッケル症候群は正常細胞に比べてヒストンH3の脱リン酸化が約50%に低下していた。さらに、PCNTセッケル症候群は、正常とATRセッケル症候群の中間の応答性を示した。以上の結果から、ATRシグナル欠損症はグローバルな遺伝子発現低下を共通病態とする「クロマチン病」の可能性が高いと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] NBS1 recruits RAD18 via a RAD6-Hke domain and regulates Pol η-dependent translesion DNA synthesis (2011)
  • Author(s): Yanagihara H, et al
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 43 Pages: 788-797
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.07.026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo imaging of tight junctions using claudin-EGFP transgenic medaka (2011)
  • Author(s): Miyamoto T, et al
  • Journal Title: Methods Mol Biol Volume: 762 Pages: 171-178
  • DOI: 10.1007/978-1-61779-185-7_12
• [Presentation] ヒト遺伝性疾患の病因変異と考えられる遺伝子間領域に存在する一塩基多型(SNP)のZFNを利用した機能解析 (2012)
  • Author(s): 落合博、宮本達雄、細羽康介、山本卓、松浦伸也
  • Organizer: 第1回ゲノム編集研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20120228-20120229
• [Presentation] TALENの効率的作製法および評価法の確立と改良型ヌクレアーゼの開発 (2012)
  • Author(s): 佐久間哲史、細井紗弥佳、落合博、宮本達雄、松浦伸也、坂本尚昭、野地澄晴、山本卓
  • Organizer: 第1回ゲノム編集研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20120228-20120229
• [Presentation] Insufficiency of BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, causes a ciliopathy with chromosomal instability (2012)
  • Author(s): Miyamoto, T., Kikuchi, A., Furutani-Seiki, M., Matsuura, S.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20120220-20120221
• [Presentation] Role of Histone modification in radiation-induced cellular response following low dose-rate irradiation (2012)
  • Author(s): Kobayashi, J., Fujimoto, H., Matsuura, S.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20120220-20120221
• [Presentation] Functional link between Nbs1 and Ku70 protein in cellular response to DNA damage induced by ionizing radiation (2012)
  • Author(s): Tauchi, H., Ohara, M., Abe, H., Matsuura, S., Komatsu, K.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20120220-20120221
• [Presentation] Targeted genome editing using transcription activator-like effector nucleases (TALENs) (2012)
  • Author(s): Sakuma, T., Hosoi, S., Ochiai, H., Miyamoto, T., Matsuura, S., Sakamoto, N., Yamamoto, T.
  • Organizer: International symposium 50th anniversary of RIRBM, Hiroshima University
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 20120220-20120221
• [Presentation] Zinc-finger nuclease-mediated targeted transgene integration enables quantitative imaging of endogenous gene expression in living sea urchin embryo (2011)
  • Author(s): chiai, H., Jujita, K., Nishikawa, M., Suzuki, K., Matsuura, S., Miyamoto, T., Sakuma, T., Sakamoto, N., Shibata, T., Yamamoto, T
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20111213-20111216
• [Presentation] BUBR1, a mitotic spindle checkpoint regulator, plays a role of ciliogenesis in G0 phase (2011)
  • Author(s): Miyamoto, T., Porazinski, S., Huijia, W., Shimizu, A., Kajii, T., Kikuchi, A., Furutani-Seiki M., Matsuura, S.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20111213-20111216
• [Presentation] Exploring molecular mechanisms of early embryogenesis in the cricket Gryllus bimaculatus (2011)
  • Author(s): Mito, T., Nakamura, T., Watanabe, T., Ochiai, H., Sakuma, T., Bando, T., Ohuchi, H., Yamamoto, T., Noji, S
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20111213-20111216
• [Presentation] Making knockout crickets with zinc-finger nucleases (2011)
  • Author(s): Watanabe, T., Ochiai, H., Sakuma, T., Nakamura, T., Bando, T., Mito, T, Ohuchi, H., Yamamoto, T., Noji, S.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20111213-20111216
• [Presentation] Targeted gene disruption in medaka using zinc-finger nucleases-Knock out of GFP gene (2011)
  • Author(s): Ansai, S., Gou, Y., Kitano, T., Ochiai, H., Kamei, Y., Yamamoto, T., Kinoshita, M.
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20111213-20111216
• [Presentation] 分裂期チェックポイント分子BUBR1は脊椎動物における繊毛形成を制御する (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、PORAZINSKI Sean、WANG Huijia、清水厚志、梶井正、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • Organizer: 第54回日本放射線影響学会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20111117-20111119
• [Presentation] 繊毛病としての染色分体早期解離(PCS)症候群 (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、古谷-清木誠、松浦伸也
  • Organizer: 第56回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 20111109-20111112
• [Presentation] 紡錘体チェックポイント分子BUBR1はG0期において繊毛形成を制御する (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、菊池章、古谷-清木誠、松浦伸也
  • Organizer: 第70回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 20111003-20111005
• [Presentation] TALEヌクレアーゼ作製法の確立 (2011)
  • Author(s): 落合博、佐久間哲史、宮本達雄、野地澄晴、松浦伸也、山本卓
  • Organizer: 自然科学研究機構・基礎生物学研究所共同利用共同研究・研究会
  • Place of Presentation: 岡崎
  • Year and Date: 20110711-20110712
• [Presentation] DNA修復障害・染色体不安定に起因するヒト遺伝病 (2011)
  • Author(s): 松浦伸也
  • Organizer: 第146回染色体研究会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-11
• [Presentation] 分裂期チェックポイント分子BUBR1欠損による高発がん性と繊毛病 (2011)
  • Author(s): 宮本達雄、松浦伸也
  • Organizer: 第52回原子爆弾後障害研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2011-06-05