シアル酸をモチーフにした血液脳関内通過DDSキャリアの開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22658038
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 木曽 真 岐阜大学, 応用生物科学部, 教授 (90092931)
• Keywords: シアル酸 / 血液脳幹門 / 薬剤送達システム

Research Abstract

本研究の主要研究課題であるDDSは、リポソームの効率的作製、糖鎖によるリポソームの修飾、最後に糖鎖修飾リポソームの評価から成る。本研究では、2種類の方法での糖鎖修飾リポソームの作製を検討し、成功した。1つは合成ガングリオシドを構成成分に用いるリポソームの作製である。ガングリオシドの非還元末端に位置するシアル酸はグリセロールを部分構造として有するので、容易にアルデヒドに変換でき、その高い反応性を利用してタンパク質を結合し、さらにそこに糖鎖を付加することで糖タンパク質を模倣したリポソームの修飾を達成した。糖鎖としてシアリルルイスXを用いることで、ガンや炎症へのDDSに成功した。もう1つは、細胞膜の主要成分であるコレステロールに着目し、糖鎖修飾コレステロールを成分としてリポソームを作製する方法である。マンノースやガラクトースをリンカーを介してコレステロールに結合した後、それらを成分としてリポソームを作製した。得られたリポソームがガラクトースやマンノースを認識するレクチンが存在する標的臓器に到達することが実証され、本リポソームもDDSキャリアーとして有用であることが示された。
今後は、乳ガンのマーカー分子、換言すれば血液脳幹内(BBB)を通過するための鍵分子であるシアロ糖鎖(シアリルα2-3ガラクトシルβ1-3ガラクトサミン、シアリルα2-3ガラクトシルβ1-3(シアリルα2-6)ガラクトサミンなど)を合成し、それらを2種のリポソームに結合することで、BBB通過用DDSキャリアーとしての機能を評価する。
本年度の成果としてこれらの糖鎖の合成に必要な方法論を確立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本技術の基盤となるリポソームの作製を達成しており、糖鎖による修飾を残すのみである

Strategy for Future Research Activity

糖鎖修飾リポソームを早期に完成し、リポソームの物理化学的性質(形状、サイズ、電荷など)を測定、評価するとともに、マウスを用いたin vivoでの評価を進める。

Research Products

• [Journal Article] Identification of rare 6-deoxy-D-altrose from an edible mushroom (Lactarius lividatus) (2012)
  • Author(s): Tako, M., Dobashi, Y., Tamaki, T., Konishi, T., Yamada, M., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Carbohydr.Res Volume: 350 Pages: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.carres.2011.12.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the disialic acid-embedded glycan part of ganglioside HPG-1 (2011)
  • Author(s): Shimizu, H., Iwayama, Y., Imamura, A., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Biosci.Biotech.Biochem. Volume: 75 Pages: 2079-2082
  • DOI: 10.1271/bbb.110619
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of a multivalent heterobifunctional CD22 ligand as a potential immunomodulator (2011)
  • Author(s): Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Daikoku, S., Kanie, O., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Synthesis Volume: 18 Pages: 2968-2974
  • DOI: 10.1055/s-0030-1260151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-affinity ligands of siglec receptors and their therapeutic potentials (2011)
  • Author(s): Sadagopan, M., Ando, H., Tsubata, T., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Current Medicinal Chemistry Volume: 18 Pages: 3537-3550
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the glycan moiety of ganglioside HPG-7 with an unusual trimer of sialic acid as the inner sugar residue (2011)
  • Author(s): Iwayama, Y., Ando, H., Tanaka, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Chem.Comm Volume: 47 Pages: 9726-9728
  • DOI: 10.1039/c1cc13200h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of a set of C9 N-acyl Neu5Ac2en mimetics as viral sialidase selective inhibitors (2011)
  • Author(s): Sadagopan, M., Sriwilaijaroen, S., Moriya, S., Ando, H., Miyagi, T., Suzuki, Y., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Int.J.Med.Chem. Volume: 2011 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1155/2011/539245
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of 6-deoxy-D-altrose used as an authentic sample to identify an unknown monosaccharide isolated from the fruiting body of an edible mushroom (2011)
  • Author(s): Yamada, M., Yoshida, F., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M., Tako, M.
  • Journal Title: HETEROCYCLES Volume: 82 Pages: 1699-1704
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The first total synthesis of ganglioside GalNAc-GD1a, a target molecule for autoantibodies in Guillain-Barre syndrome (2011)
  • Author(s): Fujikawa, K., Nakashima, S., Konishi, M., Fuse, T., Komura, N., Ando, T., Ando, H., Yuki, N., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Chem.Eur.J. Volume: 17 Pages: 5461-5651
  • DOI: 10.1002/chem.201003357
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The total synthesis of the neurogenic ganglioside LLG-3 isolated from the starfish Linckia laevigata (2011)
  • Author(s): Tamai, H., Ando, H., Tanaka, H., Hosoda-Yabe, R., Yabe, T., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Angew.Chem.Int.Ed.Engl. Volume: 50 Pages: 2330-2333
  • DOI: 10.1002/anie.201006035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD22-Antagonists with nanomolar potency : The synergistic effect of hydrophobic groups at C-2 and C-9 of sialic acid scaffold (2011)
  • Author(s): Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Completo, G.C., Sadagopan, M., Hayashizaki, K., Takaku, C, Tamanaka, T., Takematsu, H., Kozutsumi, Y., Paulson, J.C., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem Volume: 19 Pages: 1966-1971
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.01.060
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A first total synthesis of a hybrid-type ganglioside associated with amyotrophic lateral sclerosis-like disorder (2011)
  • Author(s): Nakashima, S., Ando, H., Imamura, A., Yuki, N., Ishida, H., Kiso, M.
  • Journal Title: Chem.Eur.J. Volume: 17 Pages: 588-597
  • DOI: 10.1002/chem.201002184
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Synthesis and evaluation of glyco-coated liposomes as drug carrier for positive targeting in DDS (2011)
  • Author(s): Ueki, A., Mino, Y., Un, K., Yoshida, M., Kawakami, S., Ando, H., Ishida, H., Yamashita, F., Hashida, M., Kiso, M.
  • Organizer: 3rd iCeMS Retreat
  • Place of Presentation: 奈良
  • Year and Date: 20110930-20111001
• [Presentation] Synthesis and evaluation of glyco-coated liposomes as drug carrier for positive targeting in DDS (2011)
  • Author(s): Ueki, A., Mino, Y., Un, K., Yoshida, M., Kawakami, S., Ando, H., Ishida, H., Yamashita, F., Hashida, M., Kiso, M.
  • Organizer: 11th iCeMS International Symposium "Chemical Control of Cells"
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-12-06
• [Presentation] DDSを指向した糖修飾リポソームの合成と機能評価 (2011)
  • Author(s): 植木章晴, 美濃由佳, 運敬太, 吉田允, 川上茂, 安藤弘宗, 石田秀治, 山下富義, 橋田充, 木曽真
  • Organizer: 第9回糖鎖科学名古屋拠点「若手の力」フォーラム
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2011-10-22
• [Remarks]
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~kassei/