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2011 Fiscal Year Annual Research Report

亜鉛シグナルを標的にした新規肥満細胞スタビライザーによるアレルギー性疾患の克服

Research Project

Project/Area Number 22658089
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

堀 正敏  東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 准教授 (70211547)

KeywordsZn^2 / 肥満細胞 / マクロファージ / 術後腸麻痺 / アレルギー / 炎症 / 平滑筋細胞
Research Abstract

本研究は、生命維持に必須の微量元素である亜鉛(Zn^<2+>)に着目し、新規開発中の生体内易代謝性の選択的低分子Zn^<2+>キレーターを武器に、様々な病態に重要な役割を担う肥満細胞の脱顆粒や分泌抑制による、家畜やヒトのアレルギーや炎症性疾患の新たな治療戦略の基盤を構築することを目指すことにある。本研究では、実際のアレルギー疾患モデルを使わずに、きわめて短時間にしかも再現性良く病態モデルとして作製可能な肥満細胞が関与する術後腸麻痺モデルを利用し、新たに開発された低分子Zn^<2+>キレーターIPZ-010のin vivoでの有用性を明らかにする。
最終年度の2年目は、IPZ-010の術後腸麻痺抑制作用をさらに詳細に解析するとともにその抑制作用機序についての解析を進めた。IPZ-010投与により、術後腸麻痺によるIL-1βやIL-6などのサイトカインmRNA発現は有意に抑制された。また、他のZn^<2+>キレーターであるTPENや肥満細胞安定化剤であるケトチフェンによっても術後腸麻痺が緩和されることを見いだした。これらの成績からZn^<2+>シグナルの抑制の標的細胞が肥満細胞である可能性が高いことが示唆された。そこで、IPZ-010投与による術後腸麻痺改善作用機序について検討したところ、IPZ-010処置群においては炎症部位でのSTAT3のリン酸化が有意に亢進している成績を得た。すなわち、Zn^<2+>を遮断することにより何らかの細胞内情報伝達系を介してSTAT3がリン酸化され、これによって炎症に深く関与するNF-κBの転写活性を抑制する可能性が考えられた。以上の成績から、術後腸麻痺モデルを用いてアレルギー応答に重要な肥満細胞に作用する薬物をアッセイすることが可能であること、Zn^<2+>キレーターが皮下投与でも経口投与でもほぼ同等の作用し、新規の抗アレルギー剤として有用であることが示唆された。

  • Research Products

    (13 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] ATP induces contraction mediated by the P2Y_2 receptor in rat intestinal subepithelial2011

    • Author(s)
      Nakamura T, Iwanaga K, Murata T, Hori M, Ozaki H
    • Journal Title

      Eur J Pharmacol

      Volume: 657 Pages: 152-158

    • DOI

      DOI:10.1016/j.ejphar.2011.01.047

  • [Journal Article] Prostaglandin E_2-prostanoid EP_3 signal induces vascular contraction via nPKC and ROCK activation in rat mesenteric artery2011

    • Author(s)
      Kobayashi K, Murata T, Hori M, Ozaki H.
    • Journal Title

      Eur J Pharmacol

      Volume: 660 Pages: 375-380

    • DOI

      DOI:10.1016/j.ejphar.2011.03.032

  • [Journal Article] Relaxant effect of prostaglandin D_2-receptor DP agonist on liver myofibroblast contraction2011

    • Author(s)
      Maruyama T, Ayabe S, Murata T, Hori M, Ozaki H
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci

      Volume: 116 Pages: 197-203

    • DOI

      DOI:10.1016/j.ejphar.2008.06.037

  • [Journal Article] Synchronous phosphorylation of CPI-17 and MYPT1 is essential for inducing Ca^<2+> sensitization in intestinal smooth muscle2011

    • Author(s)
      Mori D, Hori M, Murata T, Ohama T, Kishi H, Kobayashi S, Ozaki H
    • Journal Title

      Neuro-gastroenterol Motil

      Volume: 23 Pages: 1111-1122

    • DOI

      DOI:10.1111/j.1365-2982.2011.01799.x

  • [Journal Article] EP2 and EP4 receptors on muscularis resident macrophages mediate LPS-induced intestinal dysmotility via iNOS upregulation through cAMP/ERK signals2011

    • Author(s)
      Tajima T, Murata T, Aritake K, Urade Y, Michishita M, Matsuoka, T, Narumiya S, Ozaki H, Hori M
    • Journal Title

      Am J Physiolol(Gastrointest Liver Physiol)

      Volume: 302 Pages: G524-534

    • DOI

      DOI:10.1152/ajpgi.00264.2011

  • [Journal Article] Increased contractility of hepatic stellate cells in cirrhosis is mediated by enhanced Ca^<2+>-dependent and Ca^<2+>-sensitization pathways2011

    • Author(s)
      Iizuka M, Murata M, Hori M, Ozaki H
    • Journal Title

      Am J Physiolol (Gastrointest Liver Physiol)

      Volume: 300 Pages: G1010-1021

    • DOI

      0.1152/ajpgi.00350.2010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oral administration of γ-aminobutyric acid and γ-oryzanol prevents stress-induced hypoadiponectinemia2011

    • Author(s)
      Ohara K, Kiyotani Y, Uchida A, Nagasaka R, Maehara H, Kanemoto S, Hori M, Ushio H
    • Journal Title

      Phytomedicine

      Volume: 18 Pages: 655-660

    • DOI

      10.1016/j.phymed.2011.01.003

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prostaglandin E_2 promotes wound-induced migration of intestinal subepithelial myofibroblasts via EP2, EP3 and EP4 activation2011

    • Author(s)
      Iwanaga K, Okada M, Murata T, Hori M, Ozaki H
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp Ther

      Volume: 340 Pages: 604-611

    • DOI

      10.1124/jpet.111.189845

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 5-HT4 receptor-mediated anti-inflammatory potency via nAChR in digestive irritation2012

    • Author(s)
      Hori M, Tsuchida Y, Fujisawa M, Hatao F, Murata T, Seto Y, Ozaki H
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      京都(招待講演)
    • Year and Date
      20120314-20120316
  • [Presentation] 腸管上皮細胞の創傷治癒過程におけるUDPによる損傷回復応答2012

    • Author(s)
      中村達朗、神田秀憲、金田剛治、村田幸久、堀正敏、尾崎博
    • Organizer
      第8回日本消化管学会学術集会
    • Place of Presentation
      仙台(招待講演)
    • Year and Date
      20120210-20120212
  • [Presentation] 消化管疾患における5-HT4受容体刺激による抗炎症作用2011

    • Author(s)
      堀正敏
    • Organizer
      第53日本平滑筋学会
    • Place of Presentation
      東京(招待講演)
    • Year and Date
      20110803-20110804
  • [Presentation] UDPはP2Y_6受容体を介して腸管上皮細胞の創傷治癒過程を促進する2011

    • Author(s)
      中村達朗、神田秀憲、金田剛治、村田幸久、堀正敏、尾崎博
    • Organizer
      第13回日本神経消化器病学会
    • Place of Presentation
      宇都宮(招待講演)
    • Year and Date
      2011-11-05
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/yakuri/

URL: 

Published: 2013-06-26  

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