2011 Fiscal Year Annual Research Report
シアリダーゼ異常による癌および糖尿病発症機構の解明
| Project/Area Number |
22659082
|
|---|
| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
宮城 妙子 東北薬科大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (50006110)
|
|---|
| Keywords | 癌 / 糖尿病 / 酵素 / 糖鎖 / 遺伝子 |
|---|
| Research Abstract |
形質膜シアリダーゼ(NEU3)は、ヒト各種がんで異常に発現亢進を示し、EGFレセプター等の活性化を介して、アポトーシス抑制や運動・浸潤の亢進等により、がんの悪性度を増強している。一方、このトランスジェニック(TG)マウスにおいては、膵β細胞肥大を起こし、インスリン抵抗性の糖尿病を発症すること、発がん剤アゾキシメタン投与により、前がん病変ACFの形成を促進することをみいだした。これらの結果は、NEU3ががんと糖尿病というふたつの異なった病態と深く関わっており、その異常亢進がそれぞれ、アポトーシスやインスリンシグナル等の異常をもたらすことを推察させた。本課題では、これらの成果を基盤として、ふたつの異なった病態へのNEU3の関連性を解析した。
NEU3は形質膜に主に局在し、シグナル分子として、各種シグナリングを制御する。そこで、NEU3亢進がもたらすアポトーシスおよびインスリンシグナル異常を中心にin vitroおよびin vivoにおける解析を進めた。NEU3のTGマウスにおける糖尿病発症の機構と発がん剤投与によるACF形成促進機構については、それぞれ、インスリンレセプターリン酸化阻害とEGRレセプターのリン酸化亢進がひとつの要因であることが示唆された。一方、ノックアウト(KO)マウスでは対照に比べて、高脂肪食投与による耐糖能およびインスリン産生異常の発生頻度が低い傾向が観察され、アゾキシメタンおよびデキストラン硫酸投与による腫瘍形成実験では、有意に抑制されることを見出した。これらの結果は、KOとTGマウスが逆のフェノタイプを有することを示し、NEU3のふたつの病態への重要な関与が検証された。さらに、in vitro系において、NEU3発現亢進がWntシグナルを活性化させていることが認められ、NEU3がふたつの病態にここでクロストークしている可能性が示唆された。今後、この観点から、詳細に検討を進める。
|
-
-
[Journal Article] Membrane sialidase NEU3 is highly expressed in human melanoma cells promoting cell growth with minimal changes in the composition of gangliosides2011
Author(s)
Miyata, M., Kambe, M., Tajima, O., Moriya, S., Sawaki, H., Hotta, H., Kondo, Y., Narimatsu, H., Miyagi, T., Furukawa, K., Furukawa, K
-
Journal Title
Cancer Sci
Volume: 102
Pages: 2139-2149
-
-
-
-
-
-
