2011 Fiscal Year Annual Research Report
タンパク質メチル化を標的とした新規がんの分子標的治療薬の開発
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22681030
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
浜本 隆二 東京大学, 医科学研究所, 助教 (80321800)
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| Keywords | タンパク質メチル化 / エピジェネティクス / がんの分子標的治療薬 |
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| Research Abstract |
平成23年度においては、引き続き"ヒト発がん"において重要な働きを行っている、タンパク質メチル化関連酵素の同定及び機能解析を行った。まず、ヒストンメチル化酵素EZH2が肺がん、膀胱がん、大腸がんなど様々なヒトがん組織で発現が亢進し、がん細胞の増殖制御、特にG1/S transitionにおいて重要な働きをしている事を突き止めた。また、292検体を用いた非小細胞肺がんtissue microarray解析の結果、EZH2の陽性例において、有意に予後が悪い傾向が見られた。続いて、ヒストンメチル化酵素EHMT2が肺がん・膀胱がんなどがん組織において、RNAレベル及びタンパク質発現レベル双方において高発現していることを発見した。EHMT2のヒト発がんにおける意義を調べる為に、Gene Chip発現解析を用いて下流遺伝子の探索を行ったところ、SIAH1の発現がEHMT2によって、抑制されることを見出した。この結果から、がん細胞におけるEHMT2の発現を抑制することにより、SIAH1の発現を誘導し、増殖抑制及びアポトーシス誘導が惹起される可能性が示唆された。さらに、ヒストンメチル化酵素WHSC1が膀胱がん・肺がんを含む多くのがん種でRNAレベル及びタンパク質発現レベル双方において、発現が亢進していることを見出し、がん細胞の増殖制御、特にG2/M期で重要な働きをしている事を発見した。
WHSC1の発がんにおける意義を解明する事を目的に、結合タンパク質の同定を行った結果、βカテニンを含むWnt関連タンパク質と結合する事を見出した。TOP FLASH/FOP FLASH解析やChIPアッセイによる詳細なプロモーター解析1により、WHSC1はWnt関連タンパク質と結合し、ヒストンH3K36メチル化を介してcyclin D1遺伝子の発現を制御している事を見出した。これらの知見を基に、引き続き分子標的治療薬創生を行っていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
タンパク質メチル化関連酵素の網羅的解析を行った結果、当初予定していた数より多くのがん関連酵素が同定された。その結果、今年度に6報の原著論文が同定され、さらに3報の原著論文を現在投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでは、論文投稿を目標とした基礎研究が中心であったが、今後は分子標的治療薬創生を強く意識し、応用研究に発展させていく予定である。その為に、まず低分子化合物のスクリーニングを目指したhigh-throughput screening systemの構築を行う予定である。
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[Journal Article] Histone lysine methyltransferase Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1 is involved in human carcinogenesis through regulation of the Wnt pathway2011
Author(s)
Toyokawa G, Cho HS, Masuda K, Yamane Y, Yoshimatsu M, Hayami S, Takawa M, Iwai Y, Daigo Y, Tsuchiya E, Tsunoda T, Field HI, Kelly JD, Neal DE, Maehara Y, Ponder BA, Nakamura Y, Hamamoto R
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Journal Title
Neoplasia
Volume: 13
Pages: 887-898
Peer Reviewed
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[Journal Article] The JmjC domain-containing histone demethylase KDM3A is a positive regulator of the G(1)/S transition in cancer cells via transcriptional regulation of the HOXA1 gene2011
Author(s)
Cho HS, Toyokawa G, Daigo Y, Hayami S, Masuda K, Ikawa N, Yamane Y, Maejima K, Tsunoda T, Field HI, Kelly JD, Neal DE, Ponder BA, Maehara Y, Nakamura Y, Hamamoto R
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: (On line)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The histone demethylase JMJD2B plays an essential role in human carcinogenesis through positive regulation of cyclin-dependent kinase 62011
Author(s)
Toyokawa G, Cho HS, Iwai Y, Yoshimatsu M, Takawa M, Hayami S, Maejima K, Shimizu N, Tanaka H, Tsunoda T, Field HI, Kelly JD, Neal DE, Ponder BA, Maehara Y, Nakamura Y, Hamamoto R
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Journal Title
Cancer Prev Res (Phila)
Volume: 4
Pages: 2051-2061
Peer Reviewed
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[Journal Article] Enhanced expression of EHMT2 is involved in the proliferation of cancer cells through negative regulation of SIAH12011
Author(s)
Cho HS, Kelly JD, Hayami S, Toyokawa G, Takawa M, Yoshimatsu M, Tsunoda T, Field HI, Neal DE, Ponder BA, Nakamura Y, Hamamoto R
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Journal Title
Neoplasia
Volume: 13
Pages: 676-684
Peer Reviewed
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[Journal Article] Minichromosome Maintenance Protein 7 is a potential therapeutic target in human cancer and a novel prognostic marker of non-small cell lung cancer2011
Author(s)
Toyokawa G, Masuda K, Daigo Y, Cho HS, Yoshimatsu M, Takawa M, Hayami S, Maejima K, Chino M, Field HI, Neal DE, Tsuchiya E, Ponder BA, Maehara Y, Nakamura Y, Hamamoto R
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Journal Title
Mol Cancer
Volume: 13
Pages: 65
Peer Reviewed
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[Journal Article] Validation of the histone methyltransferase EZH2 as a therapeutic target for various types of human cancer and as a prognostic marker2011
Author(s)
Takawa M, Masuda K, Kunizaki M, Daigo Y, Takagi K, Iwai Y, Cho HS, Toyokawa G, Yamane Y, Maejima K, Field HI, Kobayashi T, Akasu T, Sugiyama M, Tsuchiya E, Atomi Y, Ponder BA, Nakamura Y, Hamamoto R
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Journal Title
Cancer Sci
Volume: 102
Pages: 1298-1305
DOI
Peer Reviewed
