心臓リモデリングにおける受容体作動性カチオンチャネルTRPC3の役割解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22689003
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 西田 基宏 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90342641)
• Keywords: 薬理学 / 心不全 / イオンチャネル / カルシウム / 受容体

Research Abstract

細胞の膜電位に依存しない,神経液性因子によって制御される受容体作動性Ca^<2+>流入経路の増大が心血管病の発症・進展に関与することが個体レベルで明らかになってきている.本研究では,心血管リモデリング(筋肉細胞の肥大や線維化などの構造形態変化)におけるジアシルグリセロールなどの脂質によって活性化されるtransient receptor potential canonical (TRPC)チャネル(TRPC3/6)の細胞内シグナル伝達における役割を解析した.TRPCチャネル群は,カチオン透過性チャネルとしての機能だけでなく,様々なシグナル分子と機能的に結合するアンカー蛋白質としての機能も持つ.TRPC6チャネルにおいては,やホスホジエステラーゼと複合体を形成することによりcAMP-プロテインキナーゼA(PKA)やcGMP-PKG系の活性化に応じたTRPC6のリン酸化およびチャネル活性低下を効率よく行っていることを明らかにした(J.Biol.Chem., 2010).一方,TRPC3チャネルはPKCβと受容体刺激依存的に直接結合することで,TRPC3を介したCa2+流入依存的にPKCが活性化され,下流のMAPK経路を持続的に活性化させることも明らかにした(J.Cell Sci., 2010).さらに,拡張型心筋症モデルマウスの心臓では,TRPC3チャネルの発現量が顕著に増大しており,TRPC3チャネルの選択的阻害が心臓の酸化ストレスを抑制することで心不全を軽減させることを初めて明らかにした.以上の結果は,TRPC3チャネルが心不全治療薬の新しい標的分子となる可能性を強く示唆している.

Research Products

• [Journal Article] 三量体G蛋白質シグナリングを介した心不全発症の分子機構 (2010)
  • Author(s): 西田基宏, 大場三奈, 仲矢道雄, 黒瀬等
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 135巻 Pages: 179-183
  • URL: http://dx.doi.org/10.1254/fpj.135.179
• [Journal Article] TRPCチャネルのリン酸化による心血管機能制御 (2010)
  • Author(s): 西田基宏, 齊木翔太, 北島直幸, 仲矢道雄, 佐藤陽治, 黒瀬等
  • Journal Title: YAKUGAKU ZASSHI Volume: 130巻 Pages: 1427-1433
  • URL: http://dx.doi.org/10.1248/yakushi.130.1427http://dx.doi.org/10.1248/yakushi.130.1427
• [Journal Article] Ca^<2+> influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKCβ and ERK activation in B cells. (2010)
  • Author(s): Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano M, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida M, Putney JW Jr, Mori Y.
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 123 Pages: 927-938
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of TRPC6 channels at Thr^<69> is required for anti-hypertrophic effects of phosphodiesterase 5 inhibition. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Watanabe K, Sato Y, Nakaya M, Kitajima K, Ide T, Inoue R, Kurose H.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 13244-13253
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pertussis toxin upregulates angiotensin type1 receptors through TLR4-mediated Rac activation. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Suda R, Tanabe S, Onohara N, Nakaya M, Kanaho Y, Sumimoto H, Sato Y, Kurose H.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 15268-15277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of TRPC6 channel activity contributes to the anti-hypertrophie effects of natriuretic peptides-guanylyl cyclase-A signaling in the heart. (2010)
  • Author(s): Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Jiang Z, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, Mori Y, Li Y, Nakagawa Y, Usami S, Fujiwara M, Yamada Y, Minami T, Ueshima K, Nakao K
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 106 Pages: 1849-1860
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular urine 5-triphosphate in the rat. (2010)
  • Author(s): Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K, Hirata M.
  • Journal Title: The Journal of Pharmacological Sciences Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of angiotensin II receptor signaling by cysteine modification of NF-κB. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Kitajima N, Saiki S, Nakaya M, Kurose H.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Study on the role of heterotrimeric G protein signaling pathways for the treatment of heart failure (2011)
  • Author(s): 西田基宏
  • Organizer: 第84回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-03-23
• [Presentation] 活性酸素/NOシグナル複合体形成によるNF-κBの機能制御 (2010)
  • Author(s): 西田基宏、大串真理子、須田玲子、仲矢道雄、黒瀬等
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会BMB2010(神戸)
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2010-12-10
• [Presentation] ATP decreases angiotensin type 1 receptor expression through S-nitrosylation of nuclear factor κB. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Ogushi M, Suda R, Nakaya M, Kurose H.
  • Organizer: The 6^<th> International conference on the biology, chemistry, and therapeutic applications of nitric oxide
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-06-14
• [Presentation] Inhibition of phosphodiesterase 5 prevents cardiac hypertrophy through phosphorylation of TRPC6 at Thr^<69>. (2010)
  • Author(s): Nishida M, Kitajima N, Nakaya M, Ide T, Sato Y, Kurose H.
  • Organizer: XX World Congress of the International Society for Heart Research 2010 Kyoto
  • Place of Presentation: Kyoto
  • Year and Date: 2010-05-14
• [Presentation] Gα_<12/13> mediate pressure overload-induced cardiac fibrosis through production of reactive oxygen species. (2010)
  • Author(s): Mishima T, Nishida M, Nakaya M, Ide T, Sato Y, Kurose H.
  • Organizer: XX World Congress of the International Society for Heart Research 2010 Kyoto
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-05-14
• [Book] Heart Failure : Symptoms, Causes and Treatment Options (2010)
  • Author(s): Nishida M, Ohba M, Nakaya M, Kurose H.
  • Total Pages: 22
  • Publisher: NOVA Publishers (New York), Edited by Wright MS.
• [Book] Chapter for "Receptor Signal Transduction Protocols" (2010)
  • Author(s): Nakaya M, Ohba M, Nishida M, Kurose H.
  • Total Pages: 20
  • Publisher: the Humana Press "Methods in Molecular Biology" series
• [Remarks]
  • URL: http://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp/