RNA分解酵素Zc3h12aによる免疫制御機構の解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22689016
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 竹内 理 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (10379092)
• Keywords: Zc3h12a / RNA安定性 / ユビキチン化 / プロテオソーム / Toll-like receptor

Research Abstract

Zc3h12aはRNA分解酵素領域と、CCCH型Zinc finger領域を持っており、その遺伝子はToll-like receptor (TLR)刺激により発現誘導される。Zc3h12a欠損マウスは自己免疫性炎症性疾患を自然発症する。また、Zc3h12a欠損マクロファージはTLR刺激に対してIL-6を過剰産生し、Il6 mRNAがより安定化していた。また、Zc3h12aのRNA分解酵素活性がIL6 mRNA分解に必須であった。今年、Zc3h12aの蛋白質としての発現を検討するために、抗Zc3h12a抗体を作製した。この抗体を用いて、ウェスタンブロットを行うと、マクロファージをはじめとした免疫細胞において、Zc3h12aの発現が刺激前から認められることが明らかとなった。また、TLR刺激に対しZc3h12a発現はマクロファージをHela細胞で約15分以内に急速に低下し、その後2-4時間で回復した。この低下はMyD88シグナル経路に依存していた。この低下はプロテオソーム分解により、またZc3h12aのリン酸化、及びユビキチン化に伴うことが明らかとなった。従って、Zc3h12aはTLR刺激により、リン酸化、ユビキチン化を受け、それに伴いプロテオソームで分解されると考えられた。
また、Zc3h12aの様々な細胞での役割を明らかにするために組織特異的Zc3h12a欠損マウスを作製した。本年は、Zc3h12aのExonをloxPサイトで挟み込むfloxマウスを作製した。現在までにこの遺伝子改変マウスの作製に成功しており、細胞特異的にCreを発現するマウスとかけ合わせている。今後、T、B細胞、マクロファージなとでのZc3h12aの役割を評価したい。

Research Products

• [Journal Article] Pattern recognition receptors and inflammation. (2010)
  • Author(s): Takeuchi, O., Akira, S.
  • Journal Title: Cell Volume: 6 Pages: 805-820
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Jmjd3-Irf4 axis regulates M2 macropharge polarization and host responses against helminth infection. (2010)
  • Author(s): Satoh, T., Takeuchi, O., Vandenbon, A., Yasuda, K., Kumagai, Y., Miyake, T., Matsuyama, T., Yui K., Okazaki, T., Saitoh, T., Honma, K., Nakai, K., Akira, S.
  • Journal Title: Nat Immunol Volume: 11 Pages: 936-944
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] I{kappa}B{zeta} is essential for natural killer cell activation in response to IL-12 and IL-18. (2010)
  • Author(s): Miyake, T., Satoh, T., Kato, H., Matsushita, K., Kumagai, Y., Vandenbon, A., Tani, T., Muta, T., Akira, S., Takeuchi, O.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 107 Pages: 17680-17685
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BID, BIM, and PUMA are essential for activation of the BAX- and BAK-dependent cell death program. (2010)
  • Author(s): Ren D, Tu HC, Kim H, Wang GX, Bean GR, Takeuchi O, Jeffers JR, Zambetti GP, Hsieh JJ, Cheng EH
  • Journal Title: Science Volume: 330 Pages: 1390-1393
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An Slfn2 mutation causes lymphoid and myeloid immunodeficiency due to loss of immune cell quiescence. (2010)
  • Author(s): Berger M, Krebs P, Crozat K, Li X, Croker BA, Siggs OM, Popkin D, Du X, Lawson BR, Theofilopoulos AN, Xia Y, Khovananth K, Y Moresco EM, Satoh T, Takeuchi O, Akira S, Beutler B.
  • Journal Title: Nat Immunol Volume: 11 Pages: 335-343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p53 controls radiation-induced gastrointestinal syndrome in mice independent of apoptosis. (2010)
  • Author(s): Kirsch DG, Santiago PM, di Tomaso E, Sullivan JM, Hou WS, Dayton T, Jeffords LB, Sodha P, Mercer KL, Cohen R, Takeuchi O, Korsmeyer SJ, Bronson RT, Kim CF, Haigis KM, Jain RK, Jacks T.
  • Journal Title: Science Volume: 327 Pages: 593-596
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of inflammation by Toll-like receptor-inducible genes (2011)
  • Author(s): Osamu Takeuchi
  • Organizer: International Symposium : Towards comprehensive understanding of Immune Dynamism
  • Place of Presentation: 千里阪急ホテル(大阪)
  • Year and Date: 2011-03-01
• [Presentation] Control of inflammation by Toll-like receptor-inducible genes (2011)
  • Author(s): Osamu Takeuchi
  • Organizer: Avison Biomedical Symposium
  • Place of Presentation: Seoul (Korea)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-02-25
• [Presentation] Control of inflammation by Toll-like receptor-inducible genes (2011)
  • Author(s): Osamu Takeuchi
  • Organizer: International Symposium on Cell Dynamics and Bioimaging
  • Place of Presentation: GIST, Gwangju (Korea)(招待講演)
  • Year and Date: 2011-02-23
• [Presentation] Zc3h12a is an RNase promoting Interleukin 6 mRNA decay and regulates immune responses. (2010)
  • Author(s): Osamu Takeuchi
  • Organizer: Gordon Conference
  • Place of Presentation: Salve Regina University (USA)(招待講演)
  • Year and Date: 20100718-20100723
• [Presentation] Mechanisms of innate immune recognition to virus infection (2010)
  • Author(s): Osamu Takeuchi
  • Organizer: 17th International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-12-09
• [Presentation] RIG-Iファミリーによるウイルス感染認識メカニズム (2010)
  • Author(s): 竹内理
  • Organizer: 第58回日本ウイルス学会
  • Place of Presentation: あわぎんホール(徳島)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-11-09
• [Presentation] 自然免疫たよる炎症制御機構 (2010)
  • Author(s): 竹内理
  • Organizer: Molecular Cardiovascular Conference II
  • Place of Presentation: キロロ ホテルピアノ(北海道)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-03
• [Presentation] Role of Zc3h12c in regulating inflammatory responses in macrophages (2010)
  • Author(s): Osamu Takeuchi
  • Organizer: International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル(兵庫)
  • Year and Date: 2010-08-23
• [Remarks]
  • URL: http://hostdefense.ifrec.osaka-u.ac.jp/ja/index.html