難治性造血器腫瘍に対するCCR4抗体を軸とした新規包括的治療法の確立、臨床応用

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22689029
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 石田 高司 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (80405183)
• Keywords: CCR4 / Mogamulizumab / ATL / がん・精巣抗原

Research Abstract

前年度までにヒト化CCR4抗体(Mogamulizumab)投与を受けたATL患者でがん・精巣抗原、特にNY-ESO-1, MAGE family proteinに対する液性免疫反応を検出した。このことはATL腫瘍細胞に、がん・精巣抗原が発現していることを示唆する。実際にATL腫瘍細胞でのがん・精巣抗原の発現をRT-PCRで解析したところ、NY-ESO-1(61.4%)、MAGE-A3(31.6%)、MAGE-A4(61.4%)であり、このうちいずれかを発現しているATL患者は87.7%であった。がん・精巣抗原の血液腫瘍での発現報告は限られており、これまでにATLでの発現解析の報告はなかった。がん・精巣抗原はその名の通り、各種がんに選択的に発現しているため、欧米では各種の固形がんに対する免疫療法の標的抗原として臨床試験が進んでいる。そこで9名のATL患者においてNY-ESO-1特異的CD8およびCD4+T細胞の同定を試みた。CD8+T細胞誘導は、HLA/ペプチドテトラマー(テトラマーが使用可能なHLAを持っている患者)とNY-ESO-1抗原刺激に対する細胞内サイトカイン染色法により検討した。9症例中5症例でNY-ESO-1特異的CD8+T細胞応答が同定された。すなわちATL患者では、がん・精巣抗原に対する特異的CTLが、その発症や治療後寛解維持に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。ATLに対するMogamulizumab投与は直接的にCCR4陽性ATL細胞を殺傷するのみならず、CCR4陽性制御性T細胞を除去し抗腫瘍免疫を増強すると考えられる。Mogamulizumabを軸としたATLに対する新規包括的治療法の確立にあたり、HTLV-1関連抗原に対する特異的免疫応答に加え、上記がん・精巣抗原は有望な免疫療法の標的と結論した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト化CCR4抗体(Mogamulizumab)を投与した患者で免疫モニタリングを実施する上で重要な抗原(がん・精巣抗原)を同定することができた。

Strategy for Future Research Activity

2012年3月30日にMogamulizumabは「ポテリジオ麗点滴静注20mg」(以下「ポテリジオ[○!R]」)の商品名で国内医薬品製造販売承認を取得した。今後はより症例を増やし、より詳細にMogamulizumab投与前後での免疫学的モニタリングを実施し、Mogamulizumabを軸とした新規包括的治療法の確立を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Defucosylated Anti-CCR4 Monoclonal Antibody (KW-0761) for Relapsed Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma : A Multicenter Phase II Study (2012)
  • Author(s): Ishida T, Joh T, Uike N, Yamamoto K, Utsunomiya A, Yoshida S, Saburi Y, Miyamoto T, Takemoto S, Suzushima H, Tsukasaki K, Nosaka K, Fujiwara H, Ishitsuka K, Inagaki H, Ogura M, Akinaga S, Tomonaga M, Tobinai K, Ueda R.(corresponding author)
  • Journal Title: J Clin Oncol Volume: 30 Pages: 837-842
  • DOI: 10.1200/JCO.2011.37.3472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer/testis antigens are novel targets of immunotherapy for adult T-cell leukemia/lymphoma (2012)
  • Author(s): *Nishikawa H, *Maeda Y, *Ishida T, Gnjatic S, Sato E, Mori F, Sugiyama D, Ito A, Fukumori Y, Utsunomiya A, Inagaki H, Old LJ, Ueda R, Sakaguchi S.(*equally contributed)
  • Journal Title: Blood Volume: 119 Pages: 3097-3104
  • DOI: DOI10.1182/blood-2011-09-379982
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potent antitumor effects of bevacizumab in a microenvironment-dependent human lymphoma mouse model (2012)
  • Author(s): Mori F, Ishida T, Ito A, Sato F, Masaki A, Takino H, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Ueda R, Inagaki H, Iida S.(corresponding author)
  • Journal Title: Blood Cancer Journal Volume: (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of Long-Term Treatment with Low-Dose Thalidomide for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (2011)
  • Author(s): Shimizu K, Murakami H, Sawamura M, Hattori Y, Okamoto S, Miwa A, Sugiura I, Shimazaki C, Taniwaki M, Ishida T, Hayashi T, Kosugi H, Yuge M, Iida S, Ishida T, Sunami K, Asaoku H, Sakai A, Abe M, Takagi T
  • Journal Title: International Journal of Clinical Medicine Volume: 2 Pages: 570-575
• [Journal Article] Antibody therapy for Adult T-cell leukemia-lymphoma (2011)
  • Author(s): Ishida T, Ueda R.(corresponding author)
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 94 Pages: 443-452
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0941-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunopathogenesis of lymphoma : Focus on CCR4. 2011 : 102 : 44-50 (2011)
  • Author(s): Ishida T, Ueda R.(corresponding author)
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 102 Pages: 44-50
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01767
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Forkhead box P1 overexpression and its clinicopathological significance in peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified (2011)
  • Author(s): Yamada S, Sato F, Xia H, Takino H, Kominato S, Ri M, Ishida T, Iida S, Inagaki H, Yamada K.
  • Journal Title: Hum Pathol Volume: 2 Pages: 570-575
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2011.10.013
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Development of the CCR4-targeted mAb therapy for Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL), Symposium 10 HTLV-1/ATL (2011)
  • Author(s): Takashi Ishida
  • Organizer: The XXV Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Disease
  • Place of Presentation: 東京大学(東京)(招待講演)
  • Year and Date: 20110915-20110917
• [Presentation] Promising Results of An Anti-CCR4 Antibody, KW-0761, for Relapsed Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma (ATL) (2011)
  • Author(s): K.Tobinai, T.Ishida, K.Yamamoto, N.Uike, K.Tsukasaki, A.Utsunomiya, K.Uozumi, M.Tomonaga, R.Ueda
  • Organizer: 11th International. Conference on. Malignant Lymphoma
  • Place of Presentation: Palazzo dei Congressi(スイス)
  • Year and Date: 20110615-20110618
• [Presentation] Promising results of an anti-CCR4 antibody, KW-0761, for relapsed Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma (ATL) (2011)
  • Author(s): Atae Utsunomiya, Kensei Tobinai, Kazuhito Yamamoto, Takashi Ishida, Naokuni Uike, Kunihiro Tsukasaki, Kimiharu Uozumi, Masao Tomonaga, Ryuzo Ueda
  • Organizer: 15th International Conference on Human Retroviruses : HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: aula Pieter De Somer(ベルギー)
  • Year and Date: 20110605-20110608