カルパイン系遺伝子改変マウスを用いた神経疾患病理機能の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22700379
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 高野 二郎 独立行政法人理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, 研究員 (60415213)
• Keywords: カルパイン / 神経変性疾患 / アルツハイマー病

Research Abstract

アルツハイマー病研究として、以下の成果が得られた。
1.アルツハイマー病発症の原因の一つである「タウ」タンパク質のリン酸化が、タンパク質分解酵素の阻害タンパク質である「カルパスタチン」により制御されていることを明らかにした。
2.これまで42アミノ酸残基のベータアミロイド(Aβ42)がアルツハイマー病発病における神経毒性の主な原因であると考えられてきたが、もう一残基長いAβ43がアミロイドの蓄積と神経毒性により重要であることを示した。
3.カルシウムによって活性化されるタンパク質分解酵素「カルパイン」がAβの周辺で活性化し、タウのリン酸化を誘導し、さらにAβの蓄積をも促進するという悪循環がアルツハイマー病態の悪化に繋がることを示した。また、脳脊髄液中のカルパイン切断産物を検出することが、アルツハイマー病のみならず一般的な神経細胞死を伴う疾患の診断マーカーとなり得る可能性を示した。
その他の研究としても、
4.カルパインが活性化し小胞γ-アミノ酪酸(GABA)輸送体である「VGAT」を切断することで、その局在を変化させGABAの取り込みを阻害することを示した。このメカニズムは、神経細胞死の主な原因とされるグルタミン酸の放出時において重要な働きをしていると思われる。
5.カルパイン欠損マウスの解析により、カルパインが胎児発生期において、胎盤の正常発育に必須であることを明らかにした。
6.正常眼圧緑内障の病態モデルにおいてカルパイン阻害薬の投与により神経保護作用があることを示した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アルツハイマー病研究については、多くの共同研究を通じて成果を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

アルツハイマー病の発症機構におけるカルパインの重要性を示した一方で、カルパインが具体的にどのような基質を切断することが発症に影響を及ぼすのかは明らかにされていない。今後は、神経内でのカルパインの基質を同定し、その切断の影響について解析を進めていきたい。

Research Products

• [Journal Article] Critical role of calpain in axonal damage-induced retinal ganglion cell death (2012)
  • Author(s): Morin Ryu, Masayuki Yasuda, Dong Shi, Ahmed Y.Shanab, Ryo Watanabe, Noriko Himori, Kazuko Omodaka, Yu Yokoyama, Jiro Takano, Takaomi Saido, Toru Nakazawa
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research Volume: 90 Pages: 802-815
  • DOI: 10.1002/jnr.22800
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanistic involvement of the calpain-calpastatin system in Alzheimer neuropathology (2012)
  • Author(s): Makoto Higuchi, Nobuhisa Iwata, Yukio Matsuba, Jiro Takano, Takahiro Suemoto, Jun Maeda, Bin Ji, Maiko Ono, Matthias Staufenbiel, Tetsuya Suhara, Takaomi C.Saido
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: (In press)
  • DOI: fj.11-187740
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calpastatin, an endogenous calpain-inhibitor protein, regulates the cleavage of the Cdk5 activator p35 to p25 (2011)
  • Author(s): Ko Sato, Seiji Minegishi, Jiro Takano, Florian Plattner, Taro Saito, Akiko Asada, Hiroyuki Kawahara, Nobuhisa Iwata, Takaomi C.Saido, Shin-ichi Hisanaga
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 117 Pages: 504-515
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07222.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cleavage of the vesicular GABA transporter under excitotoxic conditions is followed by accumulation of the truncated transporter in nonsynaptic sites (2011)
  • Author(s): Joao R.Gomes, Andrea C.Lobo, Carlos V.Melo, Ana R.Inacio, Jiro Takano, Nobuhisa Iwata, Takaomi C.Saido, Luis P.de Almeida, Tadeusz Wieloch, Carlos B.Duarte
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 31 Pages: 4622-4635
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3541-10.2011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potent amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ43 (2011)
  • Author(s): Takashi Saito, Takahiro Suemoto, Nathalie Brouwers, Kristel Sleegers, Satoru Funamoto, Naomi Mihira, Yukio Matsuba, Kazuyuki Yamada, Per Nilsson, Jiro Takano, Masaki Nishimura, Nobuhisa Iwata, Christine Van Broeckhoven, Yasuo Ihara, Takaomi C Saido
  • Journal Title: Nature Neuroscience Volume: 14 Pages: 1023-1032
  • DOI: 10.1038/nn.2858
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vital role of the calpain-calpastatin system for placental-integrity-depen dent embryonic survival (2011)
  • Author(s): Jiro Takano, Naomi Mihira, Ryo Fujioka, Emi Hosoki, Athar H.Chishti, Takaomi C.Saido
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 31 Pages: 4097-4106
  • DOI: 10.1128/MCB.05189-11
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Analysis of calpain-like protease in brain (2011)
  • Author(s): Jiro Takano, Takaomi C.Saido
  • Organizer: 第84回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2011-09-23