2010 Fiscal Year Annual Research Report
精神疾患と関連した行動異常を呈するHDAC6遺伝子欠損マウスの解析
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22700408
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| Research Institution | Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center |
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Principal Investigator |
深田 斉秀 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 発生障害学部, 研究員 (80414019)
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| Keywords | うつ病 / アセチル化 / HDAC6 / 抗うつ薬 / 行動解析 |
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| Research Abstract |
HDAC6遺伝子欠損(HDAC6KO)マウスは、尾懸垂試験において抗うつ薬を投与されたかのようなフェノタイプを示す。HDAC6は細胞質性脱アセチル化酵素であり、脳の中でも特に「うつ症状」との関連が指摘されている縫線核に強く発現していることから、HDAC6およびHDAC6による非ヒストンタンパク質のアセチル化レベル調節が「うつ症状」の緩解に関与することが推察される。本研究では、うつ病に対する新しい治療戦略の創出を目標に、HDAC6KOマウスが示す抗うつ傾向の分子基盤を明らかにすることを目指している。
本年度はまずHDAC6KOマウスの示す行動異常が、成体マウスの神経系におけるHDAC6脱アセチル化活性の欠損に起因するか否かを検討した。HDAC6阻害剤の野生型マウスに対する薬理効果について尾懸垂試験を用いて検討したところ、HDAC6阻害剤には抗うつ薬様の作用があることが判明した。このことはHDAC6KOマウスの示す抗うつ様行動は、成体マウスの神経系におけるHDAC6脱アセチル化活性の消失が原因であることを示している。次に、HDAC6阻害剤の作用機序について考察するために、HDAC6KOマウスに対する既製の抗うつ薬の薬理効果を検討した。興味深いことに、セロトニンとノルアドレナリントランスポーターを標的とした抗うつ薬はすべてHDAC6KOマウスに対しても野生型と同程度の抗うつ効果を示した。このことは、HDAC6遺伝子欠損およびHDAC6脱アセチル化活性抑制による抗うつ効果の作用機序が既製の抗うつ薬のそれと異なることを示唆している。以上の結果から、HDAC6およびHDAC6による基質分子のアセチル化レベル調節は、うつ病に対する治療戦略において、全く新しい標的となりうることが判明した。
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Research Products
(2 results)
