2011 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍内微小環境における骨髄由来免疫抑制細胞の制御機構の解明
| Project/Area Number |
22700894
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
脇田 大功 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (30555404)
|
|---|
| Keywords | 腫瘍内微小環境 / MDSC / IL-6 / マクロファージ / 好中球 |
|---|
| Research Abstract |
脾臓内、および腫瘍内の各骨髄由来未熟細胞サブポプレーションをそれぞれ単離し、免疫抑制因子の発現をPCRにて検討した。脾臓内に比較し、腫瘍組織内では対応するサブセットにおいてCox2、Arg1、iNOSの発現が強く認められ、腫瘍内因子により免疫抑制分子の発現が誘導されていることが示唆された。そこで、GM-CSF、IL-6、TGF-β存在下にて脾臓内骨髄由来未熟細胞を培養したところ、GM-CSF単独で培養した場合に比較し、特にCox2、Arg1の発現が増加することを明らかとした。すなわち、腫瘍内微小環境において、IL-6、TGF-βが骨髄由来未熟細胞の免疫抑制能に寄与していることが示唆された。
そこで、IL-6に着目し、IL-6シグナルの阻害による骨髄由来未熟細胞の制御機構と抗腫瘍効果について検討した。抗IL-6R抗体によってIL-6シグナルを阻害すると、脾臓内、腫瘍内両方において骨髄由来未熟細胞が著しく減少することを確認した。また、髄由来未熟細胞における免疫抑制因子の発現を検討したところ、抗IL-6R抗体の投与によってArg1等の発現が低下することが示され、IL-6が骨髄由来未熟細胞の数的、機能的制御に関与していることが示唆された。さらに、抗IL-6R抗体の継続的な投与によって腫瘍の増殖が有意に抑制される結果が得られた。このとき、コントロール抗体投与群に比べ、抗IL-6R抗体投与群において、CD4+、CD8+T細胞のIFN-γ産生が増加した。さらに、抗IL-6R抗体投与群において抗CD8抗体にてCTLを除去したところ抗IL-6R抗体による抗腫瘍効果が阻害された。これらの結果より、抗IL-6R抗体による免疫抑制性骨髄細胞の除去によって、T細胞機能が回復し、抗腫瘍免疫が増強されたと考えられ、抗IL-6R抗体のがん治療への応用が期待される。
|
