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2011 Fiscal Year Annual Research Report

PI3Kパスウェイデータベース構築に基づくPI3Kを標的としたがん治療戦略

Research Project

Project/Area Number 22700929
Research Institution公益財団法人がん研究会

Principal Investigator

旦 慎吾  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター・分子薬理部, 主任研究員 (70332202)

Keywords癌 / 抗がん剤 / PI3K / データベース / バイオマーカー
Research Abstract

当研究室ではこれまでに、優れた抗腫瘍効果を示すPI3K阻害剤ZSTK474を見出し、世界に先駆けて発表した。本剤は2011年より米国で第一相臨床試験が開始されている。分子標的抗がん剤の開発に当たっては、その効果を予測するバイオマーカーの同時開発が求められており、我々もバイオマーカーの探索を進めている。その方法論として、本研究では、39種類のヒトがん細胞株(JFCR39)について、種々のシグナル伝達分子の活性化状態(発現・リン酸化・変異)を調べるとともに、ZSTK474をはじめとする種々のPI3K阻害剤の感受性を測定してデータベース化し、両者の関連を調べることによりバイオマーカー候補を同定しようとする戦略を試みている。昨年度までに、リン酸化Aktを高発現しているがん細胞はPI3K阻害剤が効きやすく、KRAS/BRAF遺伝子に変異があるがん細胞はPI3K阻害剤が効きにくいという相関を見出した。本年度は、新たに40種類のタンパク質について発現解析を行い、データベースに加えた。これらについてzsTK474の感受性との関連を検討し、ZSTK474の治療抵抗性に関連する分子を1つ見出した。一方、in vivoにおけるタンパク質発現とPI3K阻害剤感受性の関連を効率的に検討するため、ヌードマウス皮下に移植可能でZSTK474の感受性をin vivoで測定済みの24種類のがん細胞についてホルマリン固定・パラフィン包埋サンプルを用いた組織マイクロアレイ(TMA)を作成した。作成したTMAを用いてリン酸化Aktの発現量を免疫組織化学法により解析したところ、リン酸化Aktの発現が高いがん細胞はZSTK474が効きやすいという相関がin vivoで確かめられた。ZSTK474の感受性と関連が認められたこれらの分子は、ZSTK474の効果予測マーカーとして臨床応用されることが期待される。

  • Research Products

    (12 results)

All 2012 2011

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] ZSTK474, a specific phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, induces G1 arrest of the cell cycle in vivo2012

    • Author(s)
      Dan S, Okamura M, Mukai Y, Yoshimi H, Inoue Y, Hanyu A, Sakaue-Sawano A, Imamura T, Miyawaki A, Yamori T
    • Journal Title

      Eur J Cancer

      Volume: 48(6) Pages: 936-943

  • [Journal Article] AMF-26, a Novel Inhibitor of the Golgi System, Targeting ADP-ribosylation Factor 1 (Arf1) with Potential for Cancer Therapy2012

    • Author(s)
      Ohashi Y, Iijima H, Yamaotsu N, Yamazaki K, Sato S, Okamura M, Sugimoto K, Dan S, Hirono S, Yamori T
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 287(6) Pages: 3885-3897

    • DOI

      10.1074/jbc.M111.316125

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effectiveness of combined treatment using X-rays and a phosphoinositide 3-kinase inhibitor, ZSTK474, on proliferation of HeLa cells in vitro and in vivo2011

    • Author(s)
      Anzai K, Sekine-Suzuki E, Ueno M, Okamura M, Yoshimi H, Dan S, Yaguchi S, Enami J, Yamori T, Okayasu R
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 102(6) Pages: 1176-1180

  • [Presentation] ZSTK474耐性を克服する併用薬の同定2012

    • Author(s)
      中村直起、旦慎吾、西村由美子、礒山翔、梶原玄誠、矢守隆夫
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20120328-31
  • [Presentation] ZSTK474長期間暴露によるPI3K阻害剤耐性の誘導2011

    • Author(s)
      梶原玄誠、西村由美子、旦慎吾、矢守隆夫
    • Organizer
      第70回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20111003-05
  • [Presentation] PI3K/Akt/mTOR経路の概略、PI3K阻害剤2011

    • Author(s)
      旦慎吾
    • Organizer
      第9回日本臨床腫瘍学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20110721-23
  • [Presentation] 癌細胞におけるPI3K阻害剤ZSTK474と放射線との併用効果の研究2011

    • Author(s)
      関根絵美子、安西和紀、岡村睦美、吉見直、旦慎吾、矢口信一、榎並淳平、矢守隆夫、岡安隆一
    • Organizer
      第15回日本がん分子標的学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20110622-25
  • [Presentation] PI3K阻害剤ZSTK474によるin vivo G1アレストの可視化2011

    • Author(s)
      岡村睦美、旦慎吾、吉見直、井上靖道、今村健志、矢守隆夫
    • Organizer
      第15回日本がん分子標的学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20110622-25
  • [Presentation] Cancer Cell Informaticsを用いたPI3K阻害剤の効果予測バイオマーカーの探索2011

    • Author(s)
      旦慎吾、岡村睦美、矢守隆夫
    • Organizer
      第15回日本がん分子標的学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20110622-25
  • [Presentation] In vitro and in vivo evaluations of correlation between the activation status of signaling pathways and the efficacy of anticancer compounds in a panel of JFCR39 human cancer cell lines2011

    • Author(s)
      旦慎吾、岡村睦美、関万里子、山崎佳波、向井由美子、矢守隆夫
    • Organizer
      2011AACR Annual Meeting
    • Place of Presentation
      USA・フロリダ
    • Year and Date
      20110402-20110406
  • [Book] PI3K-Akt-mTOR経路とその阻害剤2012

    • Author(s)
      旦慎吾, 矢守隆夫
    • Total Pages
      10(2):101-109
    • Publisher
      メディカルビュー社
  • [Book] PI3K/mTOR経路阻害薬(西尾和人編「がん分子標的薬治療の現状と展望」)2011

    • Author(s)
      旦慎吾, 矢守隆夫
    • Total Pages
      2541-2547/2750
    • Publisher
      ライフ・サイエンス

URL: 

Published: 2013-06-26  

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