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2011 Fiscal Year Annual Research Report

一酸化炭素によるメチル化シグナルを介した新しい糖代謝リモデリング機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22710222
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

山本 雄広  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50383774)

Keywords糖代謝 / メチル化 / 一酸化炭素 / アポトーシス / ペントースリン酸回路
Research Abstract

申請者はストレス誘導性ガスシグナルである一酸化炭素(CO)がヘムタンパク質cystathionineβ-synthase(CBS)の酵素活性を阻害することで含硫アミノ酸代謝を調節し、メチル化基質となるs-adenosyl methionine(SAM)量を変化させることでタンパク質のアルギニン残基のメチル化を亢進させる作用があり、糖代謝制御がその作用下にある事を見出した。COには従来、アポトーシスから身を守る細胞保護作用、細胞増殖作用があることが報告されていたが、その機序は十分に明らかになっていない。昨年度の研究成果において、COの下流の糖代謝制御分子としてPFKFB3(6-Phosphofructo-2-kinase/tructose-2,6-bisphosphatase-3)のアルギニン残基がメチル化修飾を受けることを明らかにした。
本年度は、PFKFB3の修飾動態と酵素活性との相関を明らかにするために、メチル化PFKFB3を認識するポリクローナル抗体を作成した。その結果、細胞内においてPFKFB3はメチル化状態にあるが、CO処理やCO合成酵素HO-1の過剰発現細胞ではPFKFB3が低メチル化状態にある事を見出した。また、メチル化部位に変異を導入した変異体(R131K/R134K)をHEK293細胞へ発現させたところ、野生型に比べ、反応産物であるF-2.6-BP産生能が低く、ペントースリン酸回路への流入が多くみられることから、脱メチル化型PFKFB3では酵素活性が低いことが考えられる。また、PFKFB3はK142がユビキチン化されることが報告されていたがこのK142は同定したアルギニン残基と近接する。そこで野生株とHO-1過剰発現株でPFKFB3のユビキチン化動態を調べたところ、HO-1過剰発現株では高度にユビキチン化されていることから、PFKFB3のメチル化とユビキチン化は拮抗的に働くことが明らかになった。以上の結果より、COはCBSを介した含硫アミノ酸代謝調節により糖代謝酵素PFKFB3の脱メチル化を惹起し、解糖系を抑制することでペントースリン酸回路への流量を増加させる。この糖代謝のリモデリングで生じた還元当量NADPHにより細胞はアポトーシス耐性を獲得するという、新しいモデルを提唱するに至った。

  • Research Products

    (6 results)

All 2012 2011

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Modulation of glucose metabolism by CD44 contributes to antioxidant status and drug resistance in cancer cells2012

    • Author(s)
      Tamada M, Nagano O, Tateyama S, Ohmura M, Yae T, Ishimoto T, Sugihara E, Onishi N, Yamamoto T., et al
    • Journal Title

      Cancer Research

      Volume: 72 Pages: 1438-1448

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-11-3024

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Carbon monoxide : Impact on remethylation and transsulfuration metabolism and its pathophysiologic implications2012

    • Author(s)
      Hishiki T, Yamamoto T, Morikawa T, Kubo A, Kajimura M, Suematsu M
    • Journal Title

      Journal of molecular medicine

      Volume: 90 Pages: 245-254

    • DOI

      10.1007/s00109-012-0875-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用2012

    • Author(s)
      末松誠、山本雄広、菱木貴子、加部泰明、梶村眞弓
    • Journal Title

      実験医学(増刊)

      Volume: 30 Pages: 90-97

  • [Journal Article] Carbon monoxide stimulates global protein methylation via its inhibitory action on cystathionine β-synthase2011

    • Author(s)
      Yamamoto T, Takano N, Ishiwata K, Suematsu M
    • Journal Title

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      Volume: 48 Pages: 96-100

    • DOI

      10.3164/jcbn.11-011FR

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 一酸化炭素(CO)を介したアルギニンメチル化による糖代謝リモデリング機構の解析2011

    • Author(s)
      山本雄広、高野直治、石渡恭子、菱木貴子、長畑善子、末松誠
    • Organizer
      第84回日本生化学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都府)
    • Year and Date
      2011-09-23
  • [Presentation] 一酸化炭素(CO)による糖代謝リモデリング機構の解析2011

    • Author(s)
      山本雄広、高野直治、石渡恭子、末松誠
    • Organizer
      第11回日本NO学会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学(東京都)
    • Year and Date
      2011-05-13

URL: 

Published: 2013-06-26  

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