2010 Fiscal Year Annual Research Report
SOD1-Derlin-1結合を介した新規ストレス認識機構の解明
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22770187
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 寿枝 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特任研究員 (40568200)
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| Keywords | タンパク質 / 小胞体ストレス / Derlin-1 / SOD1 |
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| Research Abstract |
小胞体が正確に機能することは細胞の機能維持に必須であり、その破綻は疾患発症に結びつく。近年、多くのコンフォメーショナル病(神経変性疾患など)において小胞体ストレスの関与が示されており、小胞体ストレス応答を明らかにすることは、様々な疾患の病態分子機構の解明に繋がり意義は大きい。これまでに、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子メカニズムに関する研究から、細胞質内に蓄積した疾患原因タンパク質"変異型SOD1"が特異的に結合する標的分子として、小胞体膜貫通型タンパク質Derlin-1を同定した。さらにDerlin-1の獲得性機能異常により小胞体ストレスが惹起されることを示してきた。最近の研究により、少なくとも100種類以上の変異型SOD1がDerlin-1に結合したことから、野生型SOD1にもともとDerlin-1結合領域が存在し、何らかの細胞ストレスによって野生型SOD1の構造変化が誘発され、変異型様SOD1となりDerlin-1に結合することで小胞体ストレスを惹起すると考えられる。すなわち、細胞ストレスが小胞体ストレスに変換される分子スイッチとして、SOD1-Derlin-1結合が機能しているという仮説をたてている。現在は、変異型SOD1とDerlin-1の結合様式を明らかにするとともに、野生型SOD1-Derlin-1結合を誘導する生理的ストレスの同定、ならびにこの結合によって起こる小胞体ストレスの意義を明らかにすることを目指している。
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