2011 Fiscal Year Annual Research Report
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22790127
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
田口 恵子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (20466527)
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| Keywords | 転写因子 / オートファジー / Nrf2 / Keap1 |
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| Research Abstract |
我々は以前、オートファジー不全により蓄積したp62がNrf2を活性化する分子メカニズムを解明した。この解析において、Keap1タンパク質がオートファジー不全マウスの肝臓においてp62と同様に蓄積することを見出した。そこで、「Keap1はオートファジーで分解されるタンパク質である」という仮説のもとで実験を行った。
オートファジー不全マウス肝臓におけるKeap1タンパク質の蓄積はNrf2を欠失すると減弱した。また、p62欠損マウス肝臓においてもKeap1タンパク質が蓄積していた。これらのKeap1タンパク質の増加は、mRNAレベルではなくタンパク質レベルであることが分かった。よって、Keap1タンパク質の量はp62を介したオートファジーによる分解とNrf2による転写量により調節されていることが示唆された。そこでまず、タンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドを用いて、Keap1タンパク質の半減期を算出した。Keap1システイン修飾剤処理ではKeap1タンパク質量に変化はなかった。これは、Keap1遺伝子の転写量の増加によることが分かった。
以上より、Nrf2の活性を制御するKeap1はオートファジーにより分解されるタンパク質であることが分かった。また、システイン修飾を受けたKeap1はタンパク質分解が促進される一方で、合成を促進することにより、Keap1タンパク質は常に一定量を保ち、Nrf2の活性制御に働いていることが明らかとなった。
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[Journal Article] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis2012
Author(s)
Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
J.Gastroenterol.
Volume: (未定)(印刷中)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Initial response and cellular protection through the Keap1/Nrf2 system during exposure of primary mouse hepatocytes to 1,2-naphthoquinone2011
Author(s)
Miura T, Shinkai Y, Jiang HY, Iwamoto N, Sumi D, Taguchi K, Yamamoto M, Jinno H, Tanaka-Kagawa T, Cho AK, Kumagai Y
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Journal Title
Chem.Res.Toxicol.
Volume: 24
Pages: 559-567
DOI
Peer Reviewed
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