2011 Fiscal Year Annual Research Report
薬物間相互作用及び遺伝子多型による動態変化と臨床的重要度の予測データベースの構築
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22790147
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大野 能之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40553699)
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| Keywords | 薬物間相互作用 / 遺伝子多型 / データベース |
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| Research Abstract |
【研究目的】薬物間相互作用(DDI)や薬物代謝酵素の遺伝子多型は時に重大な臨床的帰結を生むものの、市場の薬の全てについての臨床試験の実施は不可能である。申請者は既に薬物動態的DDIの新しい網羅的予測法を提唱し(Clin Phaemacokinet, 2007;46:681, ibid. 2008;47:669)、さらにDDIの臨床的重篤度を層別化することで注意喚起するシステム(PISCS)を構築した(ibid, 2009;48:653)。本申請研究では、遺伝子多型の影響も統合させて、重要な治療薬分野について本研究を拡張する。【研究方法】昨年度に我々は、この方法を多くのCYP分子種に拡張するとともに、動態学的に顕著なDDIを網羅的に調査した。また、特にCYP2D6*10を中心として遺伝子変異とDDIの関係を定量的に示した。今年度はCYP3Aを介するDDIについて小腸の寄与を明らかにするとともに、DDIをin vitroから網羅的に精度良く予測する方法論を構築した。また、情報を総合的にまとめて公表した。【研究成果】DDIによるクリアランスの変化が肝臓で生ずる場合はt1/2が変化するのに対し、小腸でのクリアランス変化の場合にはAUCのみの変化にとどまることを利用して、臨床の血中濃度の変化からCYP3Aの関与するDDIの小腸と肝臓の寄与を識別する方法論を構築し、小腸におけるDDIの重要性を評価した。その結果、CYP3Aの基質薬の約1/3では小腸の代謝の寄与が大きく、特にこれらの薬剤では経口投与の場合にDDIが顕著になっていることが明らかとなった。また、この方法論によりDDIによるAucとt1/2の変化の両方が予測可能となった。臨床的に重要なDDIに関わるCYPの基質薬、阻害薬、誘導薬を網羅的に調査し、その関与の程度を分類することで統合的なDDIのマネジメントを可能とするとともに、これを薬剤師むけの情報誌に特集として継続的に発表した(PharmaTribune誌、現在WEBページ準備中)。これにより、臨床的に重要な阻害薬、誘導薬を網羅して、in vivoで観察されるのと同程度のDDIをin vitroで再現することが技術的に可能となり、新薬のDDIの可能性をもれなく予測する方法論が構築された。
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