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2011 Fiscal Year Annual Research Report

神経系における核外エストロゲン受容体を介したエストロゲン急性作用機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22790229
Research InstitutionNippon Medical School

Principal Investigator

石井 寛高  日本医科大学, 医学部, 助教 (20445810)

Keywords生殖生理学 / 神経内分泌学 / 生物物理学 / ホルモン / ステロイド / エストロゲン / エストロゲン受容体 / 脳ニューロステロイド
Research Abstract

エストロゲンの急性作用を担う核外エストロゲン受容体のさらなる探索のため、ヒト・マウス・ラットエストロゲン受容体α(ERα)遺伝子構造の再検討を行った。その結果、従来知られていた遺伝子構造よりも、それらの構造ははるかに複雑であることが判明した。ヒト・マウス・ラットERα遺伝子の5'-非翻訳領域、イントロン領域、3'-非翻訳領域には多数の新規エクソンが存在しており、それらエクソンを選択的に使用することで数多くのERαバリアントが産生されることを発見した。特にイントロン領域に存在する新規中間エクソン・終末エクソンの選択的使用により、C末端欠損型ERαバリアントが生じ、バリアントの一部はリガンド非依存的に活性化することが判明した。さらに、急性効果を担う受容体候補として従来からエクソン1が欠損することによって生じるN末端欠損型ERαバリアントが知られていたが、このバリアントをコードする多数の新規mRNAバリアントをヒトの中枢神経系を含む多数の組織で発見した。
記憶・学習の中枢である脳海馬では女性ホルモンであるエストロゲンといった性ステロイドホルモンを神経細胞が合成することを示していたが、さらにストレスステロイドホルモンであるグルココルチコイドも合成することを発見し、性ステロイドホルモン・ストレスステロイドホルモンが、自己・傍分泌様に分泌され急性的に神経細胞に作用し、神経情報伝達を調節することを示した。その際、エストロゲンの急性作用を媒介する受容体は、核外に存在する従来型のERαまたはERα様のタンパク質であることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト・マウス・ラットERα遺伝子構造の再検討がほぼ終了した。予想に反して、多数の新規バリアントを同定したが、それらバリアントの機能解析も順調に進展している。さらに、記憶・学習の中枢である脳海馬を用いた実験から海馬でエストロゲン急性効果を担う受容体が従来型のERαまたはERα様のタンパク質であるとの示唆が得られている。

Strategy for Future Research Activity

現在、計画段階では予測していなかったほど多数のERαバリアントが存在していることが判明し、それら多数のバリアントがどのような特性を持つか解析を行う必要がある。
記憶・学習の中枢である海馬で急性作用を担う受容体が従来型のERαまたはERα様のタンパク質である可能性がますます強くなっているが、今回発見したバリアントと急性作用を担う受容体との対応関係が不明瞭である。そのため、バリアントの機能解析をすすめるとともに海馬の急性作用を担う受容体の分子特性をさらに詳細に調べる必要がある。

  • Research Products

    (13 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Somatostatin inhibition of GnRH neuronal activity and the morphological relationship between GnRH and somatostatin neurons in rats2012

    • Author(s)
      小山麻希子
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: 152 Pages: 806-814

    • DOI

      10.1210/en.2011-1374

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hippocampal synthesis of sex steroids and corticosteroids : essential for modulation of synaptic plasticity2011

    • Author(s)
      北条泰嗣
    • Journal Title

      Frontier in Neuroendocrine Science

      Volume: 2

    • DOI

      10.3389/fendo.2011.00043

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endogenous synthesis of corticosteroids in the hippocampus2011

    • Author(s)
      肥後心平
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 6

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0021631

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Complex organization of the 5'-untranslated region of the mouse estrogen receptor alpha gene : identification of numerous mRNA transcripts with distinct 5'-ends2011

    • Author(s)
      石井寛高
    • Journal Title

      Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology

      Volume: 125 Pages: 211-218

    • DOI

      10.1016/j.jsbmb.2011.03.004

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒト、マウス及びラットにおけるC末端欠損型エストロゲン受容体alphaの同定2012

    • Author(s)
      石井寛高
    • Organizer
      第89回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      長野・松本
    • Year and Date
      2012-03-31
  • [Presentation] ラットGnRHニューロンのsAHP電流はSKチャネルとKCNQXチャネルの活性化で起こる2012

    • Author(s)
      尹成珠
    • Organizer
      第89回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      長野・松本
    • Year and Date
      2012-03-31
  • [Presentation] Complex organization of the estrogen receptor alpha genes : identification of numerous estrogen receptor alpha variants in the human, mouse, and rat2012

    • Author(s)
      石井寛高
    • Organizer
      The 7th Asia and Oceania Society for Comparative Endocrinology Congress, Satellite Symposium : Neuroendocrinology and Behavior
    • Place of Presentation
      マレーシア・ペナン(招待講演)
    • Year and Date
      2012-03-09
  • [Presentation] ヒトC末端欠損型エストロゲン受容体alphaの同定と機能解析2011

    • Author(s)
      石井寛高
    • Organizer
      第38回日本神経内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-11-26
  • [Presentation] Identification of truncated estrogen receptor alpha variants in the mouse2011

    • Author(s)
      河東堤子
    • Organizer
      Japan-US Joint Workshop-Workshop on the Biology of Prosocial Behavior
    • Place of Presentation
      アメリカ・アトランタ
    • Year and Date
      2011-10-23
  • [Presentation] 終板器官における性腺刺激ホルモン放出ホルモンニューロンとソマトスタチンニューロンの形態学的関係と生理学的意義2011

    • Author(s)
      小山麻希子
    • Organizer
      第34回日本神経科学会大会
    • Place of Presentation
      神奈川・横浜
    • Year and Date
      2011-09-15
  • [Presentation] ラットN末端欠損型・C末端欠損型エストロゲン受容体alphaの同定と機能解析2011

    • Author(s)
      石井寛高
    • Organizer
      日本下垂体研究会第26回学術集会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2011-08-26
  • [Presentation] マウスにおける新規C末端欠損型エストロゲン受容体alphaの同定と機能解析2011

    • Author(s)
      河東堤子
    • Organizer
      日本下垂体研究会第26回学術集会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2011-08-26
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.h-ic.bb4u.ne.jp/~seiri/

URL: 

Published: 2013-06-26  

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